Kommissionens genomförandeförordning (EU) 2022/1107 av den 4 juli 2022 om fastställande av gemensamma specifikationer för vissa medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik i klass D i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2017/746 (Text av betydelse för EES)

5.7.2022

Europeiska unionens officiella tidning

L 178/3

KOMMISSIONENS GENOMFÖRANDEFÖRORDNING (EU) 2022/1107

av den 4 juli 2022

om fastställande av gemensamma specifikationer för vissa medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik i klass D i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2017/746

(Text av betydelse för EES)

EUROPEISKA KOMMISSIONEN HAR ANTAGIT DENNA FÖRORDNING

med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktionssätt,

med beaktande av Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2017/746 av den 5 april 2017 om medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik och om upphävande av direktiv 98/79/EG och kommissionens beslut 2010/227/EU (1), särskilt artikel 9.1, och

av följande skäl:

(1)

För vissa medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik i klass D som omfattas av förordning (EU) 2017/746 saknas det harmoniserade standarder vad gäller vissa krav i bilaga I till den förordningen, och det finns ett behov av att åtgärda risker för folkhälsan eftersom användning av dessa produkter är förknippad med en betydande risk för folkhälsan och patientsäkerheten. Det bör därför antas gemensamma specifikationer för dessa produkter med avseende på kraven i fråga.

(2)

Förordning (EU) 2017/746 ersätter Europaparlamentets och rådets direktiv 98/79/EG (2). De gemensamma tekniska specifikationerna i kommissionens beslut 2002/364/EG (3) för vissa produkter som omfattas av direktiv 98/79/EG är fortfarande relevanta. Dessa gemensamma tekniska specifikationer har därför beaktats och, där behovet fanns, uppdaterats för att återspegla den senaste utvecklingen.

(3)

För att tillverkare, andra ekonomiska aktörer, anmälda organ och andra aktörer ska kunna anpassa sig till denna förordning och för att säkerställa att den tillämpas korrekt bör tillämpningen av den senareläggas. Av hänsyn till folkhälsan och patientsäkerheten bör tillverkarna dock tillåtas att på frivillig basis följa de gemensamma specifikationer som fastställs i denna förordning innan den börjar tillämpas.

(4)

För att säkerställa en fortsatt hög säkerhets- och prestandanivå för produkter bör det som en övergångsåtgärd föreskrivas att produkter som överensstämmer med beslut 2002/364/EG ska presumeras överensstämma med kraven för vissa prestandaegenskaper i bilaga I till förordning (EU) 2017/746 fram till den dag då den här förordningen börjar tillämpas.

(5)	Samordningsgruppen för medicintekniska produkter har hörts.

(6)	De åtgärder som föreskrivs i denna förordning är förenliga med yttrandet från kommittén för medicintekniska produkter.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Gemensamma specifikationer

I denna förordning fastställs gemensamma specifikationer för vissa medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik i klass D när det gäller kraven avseende prestandaegenskaper i avsnitten 9.1 a och b, 9.3 och 9.4 a i bilaga I till förordning (EU) 2017/746.

I bilaga I fastställs gemensamma specifikationer för produkter som omfattas av bilagorna II–XIII, i enlighet med den bilagan.

I bilaga II fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering av blodgruppsantigener i ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- och Kidd-systemen.

I bilaga III fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med humant immunbristvirus (HIV).

I bilaga IV fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med humant T-lymfotropt virus (HTLV).

I bilaga V fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med hepatit C-virus (HCV).

I bilaga VI fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med hepatit B-virus (HBV).

I bilaga VII fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med hepatit D-virus (HDV).

I bilaga VIII fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering av markörer för variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vCJD).

I bilaga IX fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med cytomegalovirus (CMV).

I bilaga X fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med Epstein-Barr-virus (EBV).

I bilaga XI fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering av markörer för infektion med Treponema pallidum.

I bilaga XII fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med Trypanosoma cruzi.

I bilaga XIII fastställs gemensamma specifikationer för produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2).

Artikel 2

Definitioner

I denna förordning gäller följande definitioner:

(1)	sant positiv: ett prov som man vet är positivt för målmarkören och som produkten har klassificerat rätt.

(2)	falskt negativ: ett prov som man vet är positivt för målmarkören och som produkten har felklassificerat.

(3)	falskt positiv: ett prov som man vet är negativt för målmarkören och som produkten har felklassificerat.

(4)	detektionsgräns: den minsta mängd av målmarkören som kan detekteras.

(5)	nukleinsyraamplifieringsteknik (NAT): metoder för detektering och/eller kvantifiering av nukleinsyra antingen genom amplifiering av målsekvenser, amplifiering av en signal eller hybridisering.

(6)	NAT-system: kombination av produkter som används för extraktion, amplifiering och detektering av nukleinsyror.

(7)	snabbtest: kvalitativ eller semikvantitativ medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik som används enskilt eller i små serier med icke-automatiserade förfaranden (med undantag för avläsning av resultatet) och som är avsedd att snabbt ge resultat.

(8)	robusthet: förmågan hos en analytisk process att inte påverkas av små men avsiktliga variationer i metodparametrarna; en indikation på metodens tillförlitlighet under normala användningsförhållanden.

(9)

korsreaktivitet: förmågan hos icke-målanalyter eller icke-målmarkörer att orsaka ett falskt positivt resultat av en analys på grund av likhet, t.ex. förmågan hos icke-specifika antikroppar att binda till ett testantigen i ett antikroppstest eller förmågan hos icke-målnukleinsyror att vara reaktiva i ett NAT-test.

(10)	interferens: förmågan hos obesläktade ämnen att påverka resultatet av en analys.

(11)	felfrekvens inom hela systemet: den felfrekvens man får när hela processen utförs på det sätt som tillverkaren avsett.

(12)	förstahandsanalys: produkt som används för att detektera en markör eller analyt och som kan följas av en konfirmationsanalys; produkter som endast är avsedda att användas för att övervaka en tidigare fastställd markör eller analyt anses inte vara förstahandsanalyser.

(13)	konfirmationsanalys: produkt som används för att bekräfta ett reaktivt resultat av en förstahandsanalys.

(14)	kompletterande analys: produkt som används för att ge ytterligare information för tolkningen av resultatet av ett annat test.

(15)	virustypningstest: produkt som används för typbestämning med redan kända positiva prover och som inte används för primär diagnostik av infektion eller för screening.

(16)	95 % positivt cut off-värde: den analytkoncentration där 95 % av testerna ger positiva resultat när man använder spädningsserier av ett internationellt referensmaterial om ett sådant finns, t.ex. en WHO-standard eller ett referensmaterial som kalibrerats mot WHO-standarden.

Artikel 3

Övergångsbestämmelser

1. Från och med den 25 juli 2022 till och med den 25 juli 2024 ska produkter som överensstämmer med de gemensamma tekniska specifikationerna i beslut 2002/364/EG förutsättas överensstämma med kraven avseende prestandaegenskaper i avsnitten 9.1 a och b, 9.3 och 9.4 a i bilaga I till förordning (EU) 2017/746.

Under den perioden ska tillverkare av produkter som inte överensstämmer med de gemensamma tekniska specifikationerna i beslut 2002/364/EG visa att de har tillämpat lösningar som i fråga om säkerhet och prestanda är åtminstone likvärdiga med de specifikationerna.

2. Från och med den 25 juli 2022 till och med den 25 juli 2024 ska produkter som överensstämmer med de gemensamma specifikationerna i den här förordningen förutsättas överensstämma med kraven avseende prestandaegenskaper i avsnitten 9.1 a och b, 9.3 och 9.4 a i bilaga I till förordning (EU) 2017/746.

Artikel 4

Ikraftträdande och tillämpningsdatum

Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.

Den ska tillämpas från och med den 25 juli 2024.

Artikel 3 ska dock tillämpas från och med den 25 juli 2022.

Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.

Utfärdad i Bryssel den 4 juli 2022.

På kommissionens vägnar

Ursula VON DER LEYEN

Ordförande

(1) EUT L 117, 5.5.2017, s. 176.

(2) Europaparlamentets och rådets direktiv 98/79/EG av den 27 oktober 1998 om medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik (EGT L 331, 7.12.1998, s. 1).

(3) Kommissionens beslut 2002/364/EG av den 7 maj 2002 om gemensamma tekniska specifikationer för medicintekniska produkter avsedda för in vitro-diagnostik (EGT L 131, 16.5.2002, s. 17).

BILAGA I

ALLMÄNNA GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER

Del I – Krav på prestandaegenskaper för produkter som omfattas av bilagorna II–XIII

Prestandaegenskap

Krav

Alla prestandaegenskaper som anges i avsnitten 9.1 a och b, 9.3 och 9.4 a i bilaga I till förordning (EU) 2017/746

1.	Prestandaegenskaperna ska fastställas genom direkt jämförelse med en produkt vars prestanda motsvarar den senaste tekniska utvecklingen. Den produkt som används för jämförelsen ska vara CE-märkt om en sådan finns på marknaden vid tidpunkten för utvärderingen av prestanda.

2.	De produkter som används för att fastställa status för prover som används för att fastställa prestandaegenskaper ska vara CE-märkta produkter som motsvarar den senaste tekniska utvecklingen.

Om avvikande resultat upptäcks vid fastställandet av prestandaegenskaper ska dessa resultat omprövas så långt det är möjligt genom

—	utvärdering av det avvikande provet med ytterligare produkter,

—	användning av en alternativ metod eller markör,

—	genomgång av patientens kliniska status och diagnos,

—	analys av uppföljande prover.

4.	Fastställandet av prestandaegenskaper ska göras på en population som motsvarar den europeiska populationen.

Felfrekvens inom hela systemet

5.	Som en del av den obligatoriska riskanalysen ska den felfrekvens inom hela systemet som ger falskt negativa resultat fastställas genom upprepade analyser av svagt positiva prover.

Analytisk sensitivitet och analytisk specificitet, interferens

För produkter som är avsedda att användas med plasma ska tillverkaren kontrollera produktens prestanda med hjälp av alla antikoagulantia som tillverkaren anger för användning tillsammans med produkten, för minst 50 plasmaprover (för produkter avsedda för detektering och/eller kvantifiering av smittämnen, 25 positiva och 25 negativa).

Analytisk och diagnostisk specificitet, interferens och korsreaktivitet

7.	Tillverkaren ska välja de möjliga interfererande ämnen som ska utvärderas med beaktande av reagensernas sammansättning och produktens konfiguration.

Satsernas enhetlighet

8.	För produkter som är avsedda för detektering av antigener och antikroppar ska tillverkarens kriterier för kontroll av satser säkerställa att varje sats konsekvent identifierar de relevanta antigenerna, epitoperna och antikropparna och är lämplig för de angivna provtyperna.

9.	Tillverkarens kontroll för frisläppande på marknaden av förstahandsanalyser ska omfatta minst 100 prover som är negativa för den berörda analyten (1).

Del II – Krav på prestandaegenskaper för produkter som avses i bilagorna III–XIII

Prestandaegenskap

Krav

Analytisk och diagnostisk sensitivitet

10.

Produkter som enligt tillverkaren är avsedda för undersökning av andra kroppsvätskor än serum eller plasma, t.ex. urin eller saliv, ska uppfylla samma krav som produkter för serum eller plasma. Tillverkaren ska undersöka prover från samma person både med den produkt som ska godkännas och med en motsvarande produkt för serum eller plasma. (2)

11.	Produkter för självtestning ska uppfylla samma krav som motsvarande produkter avsedda för yrkesmässig användning.

12.	De positiva prover som används vid prestandautvärderingen ska motsvara olika stadier av respektive sjukdom, olika antikroppsmönster, olika genotyper, olika subtyper, mutanter osv.

13.	Serokonversionspaneler ska börja med ett eller flera negativa blodprover och ska så långt som möjligt ha täta blodtappningsintervall. Om detta inte är möjligt ska tillverkaren lämna en motivering i rapporten om prestandautvärdering.

14.	För produkter som enligt tillverkaren är avsedda att användas med serum och plasma ska prestandautvärderingen påvisa att de fungerar lika väl med serum som med plasma. Detta ska påvisas genom undersökning av minst 25 positiva donationer.

15.	För produkter som detekterar eller kvantifierar antigener eller nukleinsyror ska den eller de antigener eller nukleinsyraregioner som är målsekvenser anges i bruksanvisningen.

16.	För produkter som detekterar eller kvantifierar antikroppar mot ett smittämne ska antikropparnas målantigener anges i bruksanvisningen.

Analytisk och diagnostisk specificitet

17.

Produkter som enligt tillverkaren är avsedda för undersökning av andra kroppsvätskor än serum eller plasma, t.ex. urin eller saliv, ska uppfylla samma krav som produkter för serum eller plasma. Vid prestandautvärderingen ska man undersöka prover från samma person både i den produkt som ska godkännas och i en motsvarande produkt för serum eller plasma. (2)

18.	Produkter för självtestning ska uppfylla samma krav som motsvarande produkter avsedda för yrkesmässig användning.

19.	De negativa prover som används vid prestandautvärderingen ska motsvara målpopulationen för vilken produkten är avsedd, t.ex. blodgivare, inlagda patienter eller gravida kvinnor.

20.	Specificiteten ska baseras på upprepade reaktiva, falskt positiva resultat av prover som är negativa för målmarkören.

21.	För produkter som enligt tillverkaren är avsedda att användas med serum och plasma ska prestandautvärderingen påvisa att de fungerar lika väl med serum som med plasma. Detta ska påvisas genom undersökning av minst 25 negativa donationer.

Analytisk och diagnostisk specificitet, interferens och korsreaktivitet

22.

Tillverkaren ska inkludera prover såsom, i tillämpliga fall,

—	prover som representerar besläktade infektioner,

—	prover från mångföderskor, dvs. kvinnor som haft flera graviditeter, eller patienter med positiv reumatoidfaktor (RF),

—	prover med humana antikroppar mot komponenter i expressionssystemet, t.ex. antikroppar mot E. coli eller jästceller.

Prestanda som har erhållits av lekman

23.	Relevanta delar av prestandautvärderingen ska utföras (eller upprepas) av lämpliga lekmän för kontroll av produktens funktion och bruksanvisning. De lekmän som väljs ut för prestandautvärderingen ska vara representativa för de avsedda användargrupperna.

(1) Detta krav ska inte gälla för produkter som omfattas av tabellerna 1 och 2 i bilaga XIII.

(2) Detta krav ska inte gälla för produkter som avses i tabellerna 4, 5 och 6 i bilaga XIII.

BILAGA II

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING AV BLODGRUPPSANTIGENER I ABO-, RH-, KELL-, DUFFY- OCH KIDD-SYSTEMEN

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering av blodgruppsantigener i ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- och Kidd-systemen.

Tabell 1 gäller prestandautvärdering av produkter för detektering av blodgruppsantigener i ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- och Kidd-systemen.

Tabell 2 gäller tillverkarens kontroll av enhetligheten mellan satser av reagenser och reagensprodukter för bestämning av blodgruppsantigener i ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- och Kidd-systemen (testreagenser, kontrollmaterial).

Tabell 1. Prestandautvärdering av produkter för detektering av blodgruppsantigener i ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- och Kidd-systemen

Reagensspecificitet	Antal tester per metod som tillverkaren angett	Totalt antal prover som ska testas för en produkt som ska lanseras	Totalt antal prover som ska testas för en ny formulering eller användningen av välkarakteriserade reagenser	Allmänna kvalifikationskriterier	Särskilda kvalifikationskriterier	Acceptanskriterier
Anti-ABO1 (anti-A), anti-ABO2 (anti-B), anti-ABO3 (anti-A,B)	≥ 500	≥ 3 000	≥ 1 000	Kliniska prover: 10 % av testpopulationen Neonatala prover: > 2 % av testpopulationen	ABO-prover ska omfatta > 40 % A- och B-antigenpositiva prover som kan omfatta prover från grupp A, grupp B och grupp AB.	Alla reagenser ska uppvisa prestanda som är jämförbar med CE-märkta produkter som motsvarar den senaste tekniska utvecklingen vad gäller produktens angivna reaktivitet. För CE-märkta produkter vars tillämpning eller användning har ändrats eller utvidgats ska ytterligare tester göras i enlighet med kraven i kolumn 2 ovan (”Antal tester per metod som tillverkaren angett”).
Anti-RH1 (anti-D)	≥ 500	≥ 3 000	≥ 1 000		Prestandautvärderingen för anti-D-reagenser ska omfatta tester mot ett antal svaga RH1 (D)- och partiella RH1 (D)-prover beroende på produktens avsedda användning. Svaga och/eller partiella D-celler ska utgöra > 2 % av de positiva RH1 (D)-proverna.
Anti-RH2 (anti-C), anti-RH4 (anti-c), anti-RH3 (anti-E)	≥ 100	≥ 1 000	≥ 200
Anti-RH5 (anti-e)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-KEL1 (anti-K)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-JK1 (Jka), anti-JK2 (Jkb)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-FY1 (Fya), anti-FY2 (Fyb)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anmärkning: De positiva prover som används vid prestandautvärderingen ska motsvara varierande och svagt antigenuttryck.

Tabell 2. Tillverkarens kontroll av enhetligheten mellan satser av reagenser och reagensprodukter för bestämning av blodgruppsantigener i ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- och Kidd-systemen

1. Testreagenser

Blodgrupperingsreagenser	Minimiantal kontrollceller som ska testas som ett led i en undersökning av specificitet							Acceptanskriterier
	Positiva reaktioner				Negativa reaktioner			Varje reagenssats ska uppvisa entydiga positiva eller negativa resultat med alla tekniker som tillverkaren angett i enlighet med de resultat som erhållits via data från prestandautvärderingen.
	A1	A2B	Ax		B	O
Anti-ABO1 (anti-A)	2	2	2 (1)		2	2
	B	A1B			A1	O
Anti-ABO2 (anti-B)	2	2			2	2
	A1	A2	Ax	B	O
Anti-ABO3 (anti-A,B)	2	2	2 (1)	2	4
	R1r	R2r	Svagt D		r’r	r”r	rr
Anti-RH1 (anti-D)	2	2	2 (1)		1	1	1
	R1R2	R1r	r’r		R2R2	r”r	rr
Anti-RH2 (anti-C)	2	1	1		1	1	1
	R1R2	R1r	r’r		R1R1
Anti-RH4 (anti-c)	1	2	1		3
	R1R2	R2r	r”r		R1R1	r’r	rr
Anti-RH3 (anti-E)	2	1	1		1	1	1
	R1R2	R2r	r”r		R2R2
Anti-RH5 (anti-e)	2	1	1		3
	Kk				kk
Anti-KEL1 (anti-K)	4				3
	Jk(a+b+)				Jk(a–b+)
Anti-JK1 (anti-Jka)	4				3
	Jk(a+b+)				Jk(a+b–)
Anti-JK2 (anti-Jkb)	4				3
	Fy(a+b+)				Fy(a–b+)
Anti-FY1 (anti-Fya)	4				3
	Fy(a+b+)				Fy(a+b–)
Anti-FY2 (anti-Fyb)	4				3
1 Endast när reaktivitet mot dessa antigener har angetts.

2. Kontrollmaterial (röda celler)

Fenotypen hos röda celler som används vid kontrollen av de blodgrupperingsreagenser som anges i förteckningen ovan ska bekräftas med en eller flera etablerade produkter.

(1) Anmärkning: Polyklonala reagenser ska testas i förhållande till en bredare cellpanel för att bekräfta specificiteten och utesluta förekomsten av oönskade kontaminerande antikroppar.

BILAGA III

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED HUMANT IMMUNBRISTVIRUS (HIV)

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med humant immunbristvirus (HIV).

Tabell 1 gäller förstahandsanalyser för HIV-1/2-antikroppar (anti-HIV-1/2) och förstahandsanalyser som är kombinerade antigen-/antikroppstester för HIV-1/2 (HIV-1/2 Ag/Ab), vilka inte är snabbtester.

Tabell 2 gäller förstahandsanalyser för anti-HIV-1/2 och HIV-1/2 Ag/Ab som är snabbtester.

Tabell 3 gäller konfirmationsanalyser för anti-HIV-1/2.

Tabell 4 gäller antigentester för HIV-1 och HIV Ag/Ab.

Tabell 5 gäller kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för HIV-RNA (ribonukleinsyra).

Tabell 6 gäller HIV-1/2-självtester.

Definitioner

I denna bilaga gäller följande definitioner:

(1)

HIV-serokonversionsprov:

—	positivt för p24-antigen och/eller HIV-RNA,

—	reaktivt i förstahandsanalyserna för antikroppar, och

—	positivt eller indeterminant i konfirmationsanalyser.

(2)

tidigt HIV-serokonversionsprov:

—	positivt för p24-antigen och/eller HIV-RNA,

—	inte reaktivt i förstahandsanalyserna för antikroppar, och

—	indeterminant eller negativt i konfirmationsanalyser.

Tabell 1. Förstahandsanalyser: anti-HIV-1/2, HIV-1/2 Ag/Ab (krav för detektering av antikroppar)

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 inkl. 40 non-B-undertyper inkl. 25 positiva ”dagsfärska” serumprover (≤ 1 dag efter provtagning) alla tillgängliga HIV-1-subtyper ska representeras med minst 3 prover per subtyp	Alla sant positiva prover ska identifieras som positiva.
	Serokonversionspaneler	≥ 30 paneler minst 40 tidiga HIV-serokonversionsprover ska testas	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Alla HIV-serokonversionsprover ska identifieras som positiva.
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt (t.ex. RF+, från besläktade virusinfektioner, från gravida kvinnor, personer som nyligen vaccinerats mot smittämnen)

Tabell 2. Snabbtester: anti-HIV-1/2, HIV-1/2 Ag/Ab (krav för detektering av antikroppar)

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 inkl. 40 non-B-undertyper alla tillgängliga HIV-1-subtyper ska representeras med minst 3 prover per subtyp	Alla sant positiva prover ska identifieras som positiva.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	≥ 30 paneler minst 40 tidiga HIV-serokonversionsprover ska testas	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Alla HIV-serokonversionsprover ska identifieras som positiva.
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare)	≥ 1 000	≥ 99 %
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 200 prover från gravida kvinnor ≥ 100 andra potentiellt korsreagerande prover totalt (t.ex. RF+, från besläktade infektioner)

Tabell 3. Konfirmationsanalyser: anti-HIV-1/2

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 200 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 inkl. prover från olika infektionsstadier och som motsvarar olika antikroppsmönster	Identifiering som ”bekräftat positivt” eller ”indeterminant”, inte ”negativt”.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	≥ 15 serokonversionspaneler/paneler med låga titrar ≥ 40 tidiga HIV-serokonversionsprover	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Alla HIV-serokonversionsprover ska identifieras som positiva.
Diagnostisk specificitet	Blodgivare	≥ 200	Inga falskt positiva resultat/ingen neutralisering.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50 totalt (inkl. prover från gravida kvinnor, prover med indeterminanta resultat i andra konfirmationsanalyser)

Tabell 4. Antigentester: HIV-1, HIV Ag/Ab (krav för detektering av antigener)

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 50 HIV-1-antigenpositiva ≥ 50 cellkultursupernatanter, inkl. olika HIV-1-subtyper och HIV-2	Alla sant positiva prover ska identifieras som positiva (i tillämpliga fall efter neutralisering).
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	≥ 20 serokonversionspaneler/paneler med låga titrar ≥ 40 tidiga HIV-serokonversionsprover	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Alla HIV-serokonversionsprover ska identifieras som positiva.
Analytisk sensitivitet	WHO First International Reference Reagent HIV-1 p24 Antigen (NIBSC code: 90/636)		≤ 2 IE/ml.
Diagnostisk specificitet	Blodgivare	≥ 200	≥ 99,5 % efter neutralisering eller, om inget neutralisationstest är tillgängligt, efter det att provstatusen har bestämts.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50

Tabell 5. Kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för HIV-RNA

1.	För produkter som amplifierar målsekvenser ska en funktionskontroll för varje prov (intern kontroll) motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Så långt det är möjligt ska denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering och detektering.

2.	Detektering av genotyp och/eller subtyp ska visas genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av prover med kända egenskaper och med fastställd genotyp.

3.	Potentiell korsreaktivitet hos nukleinsyrasekvenser som inte är målsekvenser ska analyseras genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av utvalda prover.

4.	Resultaten av kvantitativa produkter för NAT-testning ska gå att spåra till internationella standarder eller kalibrerat referensmaterial, om sådana är tillgängliga, och uttryckas i internationella enheter som används inom det särskilda tillämpningsområdet.

Kvalitativa produkter för NAT-testning för HIV som är avsedda för detektering av HIV i blod, blodkomponenter, celler, vävnader eller organ, eller i derivat av dessa och som syftar till att bedöma deras lämplighet för transfusion, transplantation eller celladministrering, ska utformas så att de detekterar både HIV-1 och HIV-2.

Kvalitativa produkter för NAT-testning för HIV, bortsett från virustypningstester, ska utformas så att de kompenserar för ett potentiellt fel hos en NAT-målregion för HIV-1 genom användning av två oberoende målregioner.

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Analytisk sensitivitet	WHO International Standard HIV-1 RNA, WHO International Standard HIV-2 RNA eller kalibrerat referensmaterial	NAT-sensitivitet och NAT-detektionsgräns ska valideras genom spädningsserier av referensmaterial, testning av replikat (minst 24) vid olika analytkoncentrationer, inklusive koncentrationer med övergång från positiva till negativa resultat, med respektive produkt för NAT-testning. Detektionsgränsen ska uttryckas som 95 % positivt cut off-värde (IE/ml) efter statistisk analys (t.ex. Probit) (2). Kvantitativt NAT-test: definition av lägsta och högsta kvantifieringsgräns, precision, exakthet, ”linjärt” mätområde, ”dynamiskt område”. Reproducerbarhet på olika koncentrationsnivåer.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Sensitivitet för HIV-genotyper/HIV-subtyper	Alla relevanta genotyper/subtyper, helst från internationellt referensmaterial Potentiella substitut för sällsynta subtyper av HIV (ska kvantifieras med lämpliga metoder): cellkultursupernatanter, in vitro-transkript, plasmider	Kvalitativt NAT-test: minst 10 prover per genotyp eller subtyp Kvantitativt NAT-test: spädningsserier för påvisande av kvantifieringseffektivitet	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover som avspeglar normala användningsförhållanden (t.ex. proverna väljs inte ut på förhand)	Kvantitativt NAT-test: ≥ 100 jämförande resultat med andra NAT-system ska genereras parallellt	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	Kvalitativt NAT-test: ≥ 10 paneler jämförande resultat med andra NAT-system ska genereras parallellt	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Prover från blodgivare	Kvalitativt NAT-test: ≥ 500 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 10 prover som är positiva för humant retrovirus (t.ex. HTLV)	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korskontamination	Starkt HIV-RNA-positivt HIV-RNA-negativt	Vid studier av robusthet ska minst fem tester göras med omväxlande negativa och starkt positiva prover. Virustitrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga virustitrar.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Detektering i förhållande till antikroppsstatus	HIV-RNA-positivt: anti-HIV-negativt, anti-HIV-positivt	Preserokonversionsprover (anti-HIV-negativa) och postserokonversionsprover (anti-HIV-positiva)	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Felfrekvens inom hela systemet	Svagt HIV-RNA-positivt	≥ 100 svagt HIV-RNA-positiva prover ska testas. Dessa prover ska innehålla en viruskoncentration som motsvarar tre gånger det 95 % positiva cut off-värdet på viruskoncentrationer.	≥ 99 % positivt.

Tabell 6. Ytterligare krav för HIV-1/2-självtester

Prestandaegenskap

Prov (3)

Antal lekmän

Tolkning av resultat (4)

Lekmäns tolkning av resultat (5) som motsvarar följande intervall av reaktivitetsnivåer:

—	Icke-reaktivt

—

Reaktivt

—	Svagt reaktivt (6)

—

Ogiltigt

≥ 100

Diagnostisk sensitivitet

Lekmän som är känt positiva

≥ 200

Diagnostisk specificitet

Lekmän med okänd status

≥ 400

Lekmän som löper stor risk att smittas

≥ 200

(1) Blodgivarpopulationer ska undersökas från minst två blodgivarcentraler och bestå av konsekutiva bloddonationer, och förstagångsgivare ska inte uteslutas.

(2) Referens: Europeiska farmakopén 9.0, ”2.6.21 Nucleic acid amplification techniques”, avsnitt om validering.

(3) För varje kroppsvätska som ska kunna användas med produkten, t.ex. helblod, urin eller saliv, ska sensitivitet och specificitet hos produkten för självtestning när den används av lekmän definieras i förhållande till patientens bekräftade infektionsstatus.

(4) I studien av hur resultaten tolkas ska det ingå att minst 100 lekmän läser av och tolkar testresultaten, och varje lekman ska läsa av resultat som omfattar det angivna intervallet av resultatreaktivitetsnivåer. Tillverkaren ska fastställa överensstämmelsen mellan lekmannaavläsning och yrkesmässig avläsning.

(5) Testerna ska utföras innan studien av hur resultaten tolkas, om möjligt med den provtyp som tillverkaren avsett. Testerna får utföras på simulerade prover baserade på den naturliga matrisen för respektive provtyp.

(6) En större andel av proverna ska ligga inom det svagt positiva området nära testets cut off-värde eller detektionsgräns.

BILAGA IV

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED HUMANT T-LYMFOTROPT VIRUS (HTLV)

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med humant T-lymfotropt virus (HTLV).

Tabell 1 gäller förstahandsanalyser för antikroppar mot HTLV I eller II (anti-HTLV I/II) som inte är snabbtester.

Tabell 2 gäller förstahandsanalyser för anti-HTLV I/II som är snabbtester.

Tabell 3 gäller konfirmationsanalyser för anti-HTLV I/II.

Tabell 4 gäller produkter för NAT-testning för HTLV I/II.

Tabell 1. Förstahandsanalyser: anti-HTLV I/II

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier

Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 300 HTLV-I ≥ 100 HTLV-II inkl. 25 positiva ”dagsfärska” serumprover (≤ 1 dag efter provtagning)	Alla sant positiva prover ska identifieras som positiva.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	fastställs när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska i tillämpliga fall motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt (t.ex. RF+, från besläktade virusinfektioner, från gravida kvinnor)

Tabell 2. Snabbtester: anti-HTLV I/II

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 300 HTLV-I ≥ 100 HTLV-II	Alla sant positiva prover ska identifieras som positiva.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	fastställs när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska i tillämpliga fall motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare)	≥ 1 000	≥ 99 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 200 prover från gravida kvinnor ≥ 100 andra potentiellt korsreagerande prover totalt (t.ex. RF+, från besläktade infektioner)

Tabell 3. Konfirmationsanalyser: anti-HTLV I/II

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 200 HTLV I ≥ 100 HTLV II	Identifiering som ”bekräftat positivt” eller ”indeterminant”, inte ”negativt”.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	fastställs när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska i tillämpliga fall motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Blodgivare	≥ 200	Inga falskt positiva resultat.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50 totalt (inkl. prover från gravida kvinnor, prover med indeterminanta resultat i andra konfirmationsanalyser)

Tabell 4. Produkter för NAT-testning för HTLV I/II

1.	För produkter som amplifierar målsekvenser ska en funktionskontroll för varje prov (intern kontroll) motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Så långt det är möjligt ska denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering och detektering.

2.	Detektering av genotyp och/eller subtyp ska visas genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av prover med kända egenskaper och med fastställd genotyp.

3.	Potentiell korsreaktivitet hos nukleinsyrasekvenser som inte är målsekvenser ska analyseras genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av utvalda prover.

Resultaten av kvantitativa produkter för NAT-testning ska gå att spåra till internationella standarder eller kalibrerat referensmaterial, om sådana är tillgängliga, och uttryckas i internationella enheter som används inom det särskilda tillämpningsområdet.

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Analytisk sensitivitet	Internationella referensberedningar	NAT-sensitivitet och NAT-detektionsgräns ska valideras genom spädningsserier av referensmaterial, testning av replikat (minst 24) vid olika analytkoncentrationer, inklusive koncentrationer med övergång från positiva till negativa resultat, med respektive produkt för NAT-testning. Detektionsgränsen ska uttryckas som 95 % positivt cut off-värde (IE/ml) efter statistisk analys (t.ex. Probit) (2). Kvantitativt NAT-test: definition av lägsta och högsta kvantifieringsgräns, precision, exakthet, ”linjärt” mätområde, ”dynamiskt område”. Reproducerbarhet på olika koncentrationsnivåer.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Sensitivitet för HTLV I- och HTLV II-genotyper	Alla relevanta genotyper, helst från internationella referensmaterial Potentiella substitut för sällsynta genotyper av HTLV (ska kvantifieras med lämpliga metoder): cellkultursupernatanter, in vitro-transkript, plasmider	Kvalitativt NAT-test: minst 10 prover per genotyp eller subtyp Kvantitativt NAT-test: spädningsserier för påvisande av kvantifieringseffektivitet	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Prover från blodgivare	Kvalitativt NAT-test: ≥ 500 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 10 prover som är positiva för humant retrovirus (t.ex. HIV-1, HIV-2)	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korskontamination	Starkt HTLV-RNA-positivt HTLV-RNA-negativt	Vid studier av robusthet ska minst fem tester göras med omväxlande negativa och starkt positiva prover. Virustitrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga virustitrar.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Detektering i förhållande till antikroppsstatus	HTLV-RNA-positivt: anti-HTLV-negativt, anti-HTLV-positivt	Preserokonversionsprover (anti-HTLV-negativa) och postserokonversionsprover (anti-HTLV-positiva)	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Felfrekvens inom hela systemet	Svagt HTLV-RNA-positivt	≥ 100 svagt HTLV-RNA-positiva prover ska testas. Dessa prover ska innehålla en viruskoncentration som motsvarar tre gånger det 95 % positiva cut off-värdet på viruskoncentrationer.	≥ 99 % positivt.

(1) Blodgivarpopulationer ska undersökas från minst två blodgivarcentraler och bestå av konsekutiva bloddonationer, och förstagångsgivare ska inte uteslutas.

(2) Referens: Europeiska farmakopén 9.0, ”2.6.21 Nucleic acid amplification techniques”, avsnitt om validering.

BILAGA V

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED HEPATIT C-VIRUS (HCV)

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med hepatit C-virus (HCV).

Tabell 1 gäller förstahandsanalyser för anti-HCV-antikroppar (anti-HCV) och kombinerade antigen-/antikroppstester för HCV (HCV Ag/Ab) som inte är snabbtester.

Tabell 2 gäller förstahandsanalyser för anti-HCV och HCV Ag/Ab som är snabbtester.

Tabell 3 gäller konfirmationsanalyser och kompletterande analyser för anti-HCV.

Tabell 4 gäller HCV-antigentester och HCV Ag/Ab.

Tabell 5 gäller kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för HCV-RNA.

Tabell 6 gäller HCV-självtester.

Tabell 1. Förstahandsanalyser: anti-HCV, HCV Ag/Ab (krav för detektering av antikroppar)

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 inkl. prover från olika infektionsstadier och som motsvarar olika antikroppsmönster HCV genotyp 1–4: > 20 prover per genotyp (inkl. non-a-subtyper av genotyp 4), HCV genotyp 5 och 6: > 5 prover per genotyp, inkl. 25 positiva ”dagsfärska” serumprover (≤ 1 dag efter provtagning)	Alla sant positiva prover ska identifieras som positiva.
	Serokonversionspaneler	≥ 30 paneler HCV-serokonversionspaneler för utvärdering av kombinerade antigen- och antikroppstester för HCV (HCV Ag/Ab) ska börja med ett eller flera negativa blodprover och omfatta panelmedlemmar från tidig HCV-infektion (positiva för HCV-kärnantigen och/eller HCV-RNA men negativa för anti-HCV)	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen. HCV Ag/Ab-tester ska påvisa ökad sensitivitet för tidig HCV-infektion jämfört med tester för enbart HCV-antikroppar.
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt (t.ex. RF+, från besläktade virusinfektioner, från gravida kvinnor)

Tabell 2. Snabbtester: anti-HCV, HCV Ag/Ab (krav för detektering av antikroppar)

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 inkl. prover från olika infektionsstadier och som motsvarar olika antikroppsmönster HCV genotyp 1–4: > 20 prover per genotyp (inkl. non-a-subtyper av genotyp 4), HCV genotyp 5 och 6: > 5 prover per genotyp,	Alla sant positiva prover ska identifieras som positiva.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	≥ 30 paneler HCV-serokonversionspaneler för utvärdering av kombinerade antigen- och antikroppstester för HCV (HCV Ag/Ab) ska börja med ett eller flera negativa blodprover och omfatta panelmedlemmar från tidig HCV-infektion (positiva för HCV-kärnantigen och/eller HCV-RNA men negativa för anti-HCV)	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen. HCV Ag/Ab-tester ska påvisa ökad sensitivitet för tidig HCV-infektion jämfört med tester för enbart HCV-antikroppar.
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare)1	≥ 1 000	≥ 99 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 200 prover från gravida kvinnor ≥ 100 andra potentiellt korsreagerande prover totalt (t.ex. RF+, från besläktade infektioner)

Tabell 3. Konfirmationsanalyser och kompletterande analyser: anti-HCV

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 300 inkl. prover från olika infektionsstadier och som motsvarar olika antikroppsmönster HCV genotyp 1–4: > 20 prover (inkl. non-a-subtyper av genotyp 4), HCV genotyp 5: > 5 prover, HCV genotyp 6: i den mån de är tillgängliga	Identifiering som ”bekräftat positivt” eller ”indeterminant”, inte ”negativt”.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	≥ 15 serokonversionspaneler/paneler med låga titrar	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Blodgivare	≥ 200	Inga falskt positiva resultat/ingen neutralisering.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50 totalt (inkl. prover från gravida kvinnor, prover med indeterminanta resultat i andra konfirmationsanalyser)

Tabell 4. Antigentester: HCV-antigen, HCV Ag/Ab (krav för detektering av antigener)

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 25 HCV-kärnantigen- och/eller HCV-RNA-positiva men anti-HCV-negativa prover som innehåller HCV genotyp 1–6 (om en genotyp inte finns tillgänglig ska en motivering lämnas)	Alla sant positiva prover ska identifieras som positiva.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	≥ 20 serokonversionspaneler/paneler med låga titrar HCV-serokonversionspaneler för utvärdering av kombinerade antigen- och antikroppstester för HCV ska börja med ett eller flera negativa blodprover och omfatta panelmedlemmar från tidig HCV-infektion (positiva för HCV-kärnantigen och/eller HCV-RNA men negativa för anti-HCV)	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Kombinerade antigen- och antikroppstester för HCV ska påvisa ökad sensitivitet för tidig HCV-infektion jämfört med tester för enbart HCV-antikroppar.
Analytisk sensitivitet	WHO International Standard HCV core (PEI 129096/12)	spädningsserie
Diagnostisk specificitet	Blodgivare	≥ 200	≥ 99,5 % efter neutralisering eller, om inget neutralisationstest är tillgängligt, efter det att provstatusen har bestämts.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50

Tabell 5. Kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för HCV-RNA

1.	För produkter som amplifierar målsekvenser ska en funktionskontroll för varje prov (intern kontroll) motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Så långt det är möjligt ska denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering och detektering.

2.	Detektering av genotyp och/eller subtyp ska visas genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av prover med kända egenskaper och med fastställd genotyp.

3.	Potentiell korsreaktivitet hos nukleinsyrasekvenser som inte är målsekvenser ska analyseras genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av utvalda prover.

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Analytisk sensitivitet	WHO International Standard HCV RNA (eller kalibrerade referensmaterial)	NAT-sensitivitet och NAT-detektionsgräns ska valideras genom spädningsserier av referensmaterial, testning av replikat (minst 24) vid olika analytkoncentrationer, inklusive koncentrationer med övergång från positiva till negativa resultat, med respektive produkt för NAT-testning. Detektionsgränsen ska uttryckas som 95 % positivt cut off-värde (IE/ml) efter statistisk analys (t.ex. Probit) (2). Kvantitativt NAT-test: definition av lägsta och högsta kvantifieringsgräns, precision, exakthet, ”linjärt” mätområde, ”dynamiskt område”. Reproducerbarhet på olika koncentrationsnivåer.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Sensitivitet för HCV-genotyper	Alla relevanta genotyper/subtyper, helst från internationella referensmaterial Potentiella substitut för sällsynta genotyper av HCV (ska kvantifieras med lämpliga metoder): in vitro-transkript, plasmider	Kvalitativt NAT-test: ≥ 10 prover per genotyp eller subtyp Kvantitativt NAT-test: spädningsserier för påvisande av kvantifieringseffektivitet	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover som avspeglar normala användningsförhållanden (t.ex. proverna väljs inte ut på förhand)	Kvantitativt NAT-test: ≥ 100 jämförande resultat med andra NAT-system ska genereras parallellt	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	Kvalitativt NAT-test: ≥ 10 paneler jämförande resultat med andra NAT-system ska genereras parallellt	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Prover från blodgivare	Kvalitativt NAT-test: ≥ 500 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	> 10 prover som är positiva för humant flavivirus (t.ex. HGV, YFV)	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korskontamination	Starkt HCV-RNA-positivt HCV-RNA-negativt	Vid studier av robusthet ska minst fem tester göras med omväxlande negativa och starkt positiva prover. Virustitrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga virustitrar.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Detektering i förhållande till antikroppsstatus	HCV-RNA-positivt: anti-HCV-negativt, anti-HCV-positivt	Preserokonversionsprover (anti-HCV-negativa) och postserokonversionsprover (anti-HCV-positiva)	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Felfrekvens inom hela systemet	Svagt HCV-RNA-positivt	≥ 100 svagt HCV-RNA-positiva prover ska testas. Dessa prover ska innehålla en viruskoncentration som motsvarar tre gånger det 95 % positiva cut off-värdet på viruskoncentrationer.	≥ 99 % positivt.

Tabell 6. Ytterligare krav för HCV-självtester

Prestandaegenskap

Prov (3)

Antal lekmän

Tolkning av resultat (4)

Lekmäns tolkning av resultat (5) som motsvarar följande intervall av reaktivitetsnivåer:

—	Icke-reaktivt

—

Reaktivt

—	Svagt reaktivt (6)

—

Ogiltigt

≥ 100

Diagnostisk sensitivitet

Lekmän som är känt positiva

≥ 200

Diagnostisk specificitet

Lekmän med okänd status

≥ 400

Lekmän som löper stor risk att smittas

≥ 200

(1) Blodgivarpopulationer ska undersökas från minst två blodgivarcentraler och bestå av konsekutiva bloddonationer, och förstagångsgivare ska inte uteslutas.

(2) Referens: Europeiska farmakopén 9.0, ”2.6.21 Nucleic acid amplification techniques”, avsnitt om validering.

(6) En större andel av proverna ska ligga inom det svagt positiva området nära testets cut off-värde eller detektionsgräns.

BILAGA VI

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED HEPATIT B-VIRUS (HBV)

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med hepatit B-virus (HBV).

Tabell 1 gäller förstahandsanalyser för hepatit B-ytantigen (HBsAg) och för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen (anti-HBc) som inte är snabbtester.

Tabell 2 gäller förstahandsanalyser för HBsAg och anti-HBc som är snabbtester.

Tabell 3 gäller konfirmationsanalyser för HBsAg.

Tabell 4 gäller tester för hepatit B-virusmarkörer: hepatit B-ytantikroppar (anti-HBs), IgM-antikroppar mot hepatit B-kärnantigen (anti-HBc-IgM), antikroppar mot hepatit Be-antigen (anti-HBe) och hepatit Be-antigen (HBeAg).

Tabell 5 gäller kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för HBV-DNA (deoxiribonukleinsyra).

Tabell 6 gäller HBV-självtester.

Tabell 1. Förstahandsanalyser: HBsAg, anti-HBc

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 anti-HBc: inkl. utvärdering av olika HBV-markörer HBsAg: inkl. olika genotyper/subtyper/mutanter av HBV anti-HBc eller HBsAg: inkl. 25 positiva ”dagsfärska” serumprover (≤ 1 dag efter provtagning)	Den totala prestandan ska minst vara likvärdig med prestanda hos jämförelseprodukten.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	HBsAg-tester: ≥ 30 paneler anti-HBc-tester: fastställs när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen (för anti-HBc ska detta gälla i förekommande fall).
Analytisk sensitivitet	WHO Third International Standard HBsAg (subtypes ayw1/adw2, HBV genotype B4, NIBSC code: 12/226)		För HBsAg-tester: < 0,130 IE/ml.
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt (t.ex. RF+, från besläktade virusinfektioner, från gravida kvinnor)

Tabell 2. Snabbtester: HBsAg, anti-HBc

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 inkl. utvärdering av olika HBV-markörer inkl. olika genotyper/subtyper/mutanter av HBV	Den totala prestandan ska minst vara likvärdig med prestanda hos jämförelseprodukten.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	HBsAg-tester: ≥ 30 paneler anti-HBc-tester: fastställs när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen (för anti-HBc ska detta gälla i förekommande fall).
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare)	≥ 1 000	HBsAg-tester: ≥ 99 %. anti-HBc-tester: ≥ 99 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 200 prover från gravida kvinnor ≥ 100 andra potentiellt korsreagerande prover totalt (t.ex. RF+, från besläktade infektioner)

Tabell 3. Konfirmationsanalyser: HBsAg

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 300 inkl. prover från olika infektionsstadier inkl. 20 ”starkt positiva” prover (> 26 IE/ml), 20 prover i cut off-området	Korrekt identifiering som positivt (eller indeterminant), inte negativt.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	≥ 15 serokonversionspaneler/paneler med låga titrar	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Analytisk sensitivitet	WHO Third International Standard HBsAg (subtypes ayw1/adw2, HBV genotype B4, NIBSC code: 12/226)
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	≥ 10 falskt positiva prover från prestandautvärderingen av förstahandsanalysen	Inga falskt positiva resultat/ingen neutralisering.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50	Inga falskt positiva resultat/ingen neutralisering.

Tabell 4. Tester för HBV-markörer: anti-HBs, anti-HBc-IgM, anti-HBe, HBeAg

Prestandaegenskap		Anti-HBs	Anti-HBc-IgM	Anti-HBe	HBeAg	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 100 vaccinerade ≥ 100 naturligt smittade personer	≥ 200 inkl. prover från olika infektionsstadier (akut/kronisk osv.)	≥ 200 inkl. prover från olika infektionsstadier (akut/kronisk osv.)	≥ 200 inkl. prover från olika infektionsstadier (akut/kronisk osv.)	≥ 98 %. (för anti-HBc-IgM: gäller endast prover från akuta infektionsstadier).
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	10 anti-HBs-serokonversionspaneler eller uppföljningar	när de är tillgängliga	när de är tillgängliga	när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen (för anti-HBc-IgM, anti-HBe och HBeAg ska detta gälla i förekommande fall).
Analytisk sensitivitet	Standarder	WHO Second International Standard Anti-hepatitis B surface antigen (anti-HBs) immunoglobulin, human (NIBSC code: 07/164)		WHO First International Standard anti-hepatitis B virus e antigen (anti-HBe) (PEI code 129095/12)	WHO First International Standard Hepatitis B virus e antigen (HBeAg) (PEI code 129097/12 HBe)	Anti-HBs: < 10 mIE/ml.
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	≥ 500 inkl. kliniska prover ≥ 50 potentiellt interfererande prover	≥ 200 bloddonationer ≥ 200 kliniska prover ≥ 50 potentiellt interfererande prover	≥ 200 bloddonationer ≥ 200 kliniska prover ≥ 50 potentiellt interfererande prover	≥ 200 bloddonationer ≥ 200 kliniska prover ≥ 50 potentiellt interfererande prover	≥ 98 %.

Tabell 5. Kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för HBV-DNA

1.	För produkter som amplifierar målsekvenser ska en funktionskontroll för varje prov (intern kontroll) motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Så långt det är möjligt ska denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering och detektering.

2.	Detektering av genotyp och/eller subtyp ska visas genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av prover med kända egenskaper och med fastställd genotyp.

3.	Potentiell korsreaktivitet hos nukleinsyrasekvenser som inte är målsekvenser ska analyseras genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av utvalda prover.

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Analytisk sensitivitet	WHO International Standard HBV DNA (eller kalibrerade referensmaterial)	NAT-sensitivitet och NAT-detektionsgräns ska valideras genom spädningsserier av referensmaterial, testning av replikat (minst 24) vid olika analytkoncentrationer, inklusive koncentrationer med övergång från positiva till negativa resultat, med respektive produkt för NAT-testning. Detektionsgränsen ska uttryckas som 95 % positivt cut off-värde (IE/ml) efter statistisk analys (t.ex. Probit) (2). Kvantitativt NAT-test: definition av lägsta och högsta kvantifieringsgräns, precision, exakthet, ”linjärt” mätområde, ”dynamiskt område”. Reproducerbarhet på olika koncentrationsnivåer.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Sensitivitet för HBV-genotyper	WHO International Reference Panel HBV DNA (HBV genotypes) Alla relevanta genotyper/subtyper, helst från internationellt referensmaterial Potentiella substitut för sällsynta genotyper av HBV (ska kvantifieras med lämpliga metoder): plasmider, syntetiskt DNA	Kvalitativt NAT-test: minst 10 prover per genotyp eller subtyp Kvantitativt NAT-test: spädningsserier för påvisande av kvantifieringseffektivitet	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover som avspeglar normala användningsförhållanden (proverna väljs inte ut på förhand)	Kvantitativt NAT-test: ≥ 100 jämförande resultat med andra NAT-system ska genereras parallellt	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	Kvalitativt NAT-test: ≥ 10 paneler jämförande resultat med andra NAT-system ska genereras parallellt	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Prover från blodgivare	Kvalitativt NAT-test: ≥ 500 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover		Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korskontamination	Starkt HBV-DNA-positivt HBV-DNA-negativt	Vid studier av robusthet ska minst fem tester göras med omväxlande negativa och starkt positiva prover. Virustitrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga virustitrar.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Detektering i förhållande till antikroppsstatus	HBV-DNA-positivt: anti-HBV-negativt, anti-HBV-positivt	Preserokonversionsprover (anti-HBV-negativa) och postserokonversionsprover (anti-HBV-positiva)	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Felfrekvens inom hela systemet	Svagt HBV-DNA-positivt	≥ 100 svagt HBV-DNA-positiva prover ska testas. Dessa prover ska innehålla en viruskoncentration som motsvarar tre gånger det 95 % positiva cut off-värdet på viruskoncentrationer.	≥ 99 % positivt.

Tabell 6. Ytterligare krav för HBV-självtester

Prestandaegenskap

Prov (3)

Antal lekmän

Tolkning av resultat (4)

Lekmäns tolkning av resultat (5) som motsvarar följande intervall av reaktivitetsnivåer:

—	Icke-reaktivt

—

Reaktivt

—	Svagt reaktivt (6)

—

Ogiltigt

≥ 100

Diagnostisk sensitivitet

Lekmän som är känt positiva

≥ 200

Diagnostisk specificitet

Lekmän med okänd status

≥ 400

Lekmän som löper stor risk att smittas

≥ 200

(1) Blodgivarpopulationer ska undersökas från minst två blodgivarcentraler och bestå av konsekutiva bloddonationer som inte har valts för att utesluta förstagångsgivare.

(2) Referens: Europeiska farmakopén 9.0, ”2.6.21 Nucleic acid amplification techniques”, avsnitt om validering.

(6) En större andel av proverna ska ligga inom det svagt positiva området nära testets cut off-värde eller detektionsgräns.

BILAGA VII

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED HEPATIT D-VIRUS (HDV)

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med hepatit D-virus (HDV).

Tabell 1 gäller produkter avsedda för detektering (inklusive konfirmation) eller kvantifiering av följande markörer för hepatit D-virus: antikroppar mot hepatit D-virus (anti-HDV), IgM-antikroppar mot hepatit D-virus (anti-HDV-IgM), delta-antigen.

Tabell 2 gäller kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för HDV-RNA.

Tabell 1. Tester för HDV-markörer: anti-HDV, anti-HDV-IgM, delta-antigen

Prestandaegenskap

Anti-HDV

Anti-HDV-IgM

Delta-antigen

Acceptanskriterier

Diagnostisk sensitivitet

Positiva prover

≥ 100

med specificering av markörer för samtidig infektion med HBV

≥ 50

med specificering av markörer för samtidig infektion med HBV

≥ 10

med specificering av markörer för samtidig infektion med HBV

≥ 98 %.

Diagnostisk specificitet

Negativa prover

≥ 200

inkl. kliniska prover

≥ 50 potentiellt interfererande prover

≥ 200

inkl. kliniska prover

≥ 50 potentiellt interfererande prover

≥ 200

inkl. kliniska prover

≥ 50 potentiellt interfererande prover

≥ 98 %.

Tabell 2. Kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för HDV-RNA

1.	För produkter som amplifierar målsekvenser ska en funktionskontroll för varje prov (intern kontroll) motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Så långt det är möjligt ska denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering och detektering.

2.	Detektering av genotyp och/eller subtyp ska visas genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av prover med kända egenskaper och med fastställd genotyp.

3.	Potentiell korsreaktivitet hos nukleinsyrasekvenser som inte är målsekvenser ska analyseras genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av utvalda prover.

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Analytisk sensitivitet	WHO First International Standard HDV RNA (PEI code 7657/12)	NAT-sensitivitet och NAT-detektionsgräns ska valideras genom spädningsserier av referensmaterial, testning av replikat (minst 24) vid olika analytkoncentrationer, inklusive koncentrationer med övergång från positiva till negativa resultat, med respektive produkt för NAT-testning. Detektionsgränsen ska uttryckas som 95 % positivt cut off-värde (IE/ml) efter statistisk analys (t.ex. Probit) (1). Kvantitativt NAT-test: definition av lägsta och högsta kvantifieringsgräns, precision, exakthet, ”linjärt” mätområde, ”dynamiskt område”. Reproducerbarhet på olika koncentrationsnivåer.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Sensitivitet för HDV-genotyper	Alla relevanta genotyper/subtyper, helst från internationellt referensmaterial Potentiella substitut för sällsynta genotyper av HDV (ska kvantifieras med lämpliga metoder): plasmider, syntetiskt RNA	Kvantitativt NAT-test: spädningsserier för påvisande av kvantifieringseffektivitet	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Prover från blodgivare	Kvalitativt NAT-test: ≥ 100 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover		Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korskontamination	Starkt HDV-RNA-positivt HDV-RNA-negativt	Vid studier av robusthet ska minst fem tester göras med omväxlande negativa och starkt positiva prover. Virustitrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga virustitrar.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Felfrekvens inom hela systemet	Svagt HDV-RNA-positivt	≥ 100 svagt HDV-RNA-positiva prover ska testas. Dessa prover ska innehålla en viruskoncentration som motsvarar tre gånger det 95 % positiva cut off-värdet på viruskoncentrationer.	≥ 99 % positivt.

(1) Referens: Europeiska farmakopén 9.0, ”2.6.21 Nucleic acid amplification techniques”, avsnitt om validering.

BILAGA VIII

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING AV MARKÖRER FÖR VARIANT CREUTZFELDT-JAKOBS SJUKDOM (vCJD)

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering av markörer för variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vCJD).

Tabell 1 gäller produkter avsedda för detektering av markörer för vCJD.

Tabell 1. Produkter för detektering av markörer för vCJD

Prestandaegenskap

Material

Antal prover

Acceptanskriterier

Analytisk sensitivitet

Plasma från människa som spikats med vCJD hjärna (WHO-referensnummer NHBY0/0003)

≥ 24 replikat av var och en av tre spädningar av materialet med WHO-nummer NHBY0/0003 (1×104, 1×105, 1×106)

23 av de 24 replikaten ska påvisas vid 1×104.

Plasma från människa som spikats med vCJD mjälte (10 % mjälthomogenat – NIBSC-referensnummer NHSY0/0009)

≥ 24 replikat av var och en av tre spädningar av materialet med NIBSC-nummer NHSY0/0009 (1×10, 1×102, 1×103)

23 av de 24 replikaten ska påvisas vid 1×10.

Diagnostisk sensitivitet

Prover från lämpliga djurmodeller

Så många prover som är rimligen möjligt och tillgängliga, och ≥ 10 prover

90 %.

Prover från människor med känd klinisk vCJD

Så många prover som är rimligen möjligt och tillgängliga, och ≥ 10 prover

90 %.

Endast om 10 prover inte är tillgängliga:

—	Antalet undersökta prover ska vara mellan 6 och 9

—	Alla tillgängliga prover ska testas

Högst ett falskt negativt resultat.

Analytisk specificitet

Potentiellt korsreagerande prover

≥ 100

Diagnostisk specificitet

Normala plasmaprover från människor i områden med låg exponering för bovin spongiform encefalopati (BSE)

≥ 5 000

≥ 99,5 %.

BILAGA IX

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED CYTOMEGALOVIRUS (CMV)

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med cytomegalovirus (CMV).

Tabell 1 gäller förstahandsanalyser för total mängd antikroppar mot CMV (totalt anti-CMV) och IgG-antikroppar mot CMV (anti-CMV-IgG).

Tabell 2 gäller kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för CMV-DNA.

Tabell 1. Förstahandsanalyser: totalt anti-CMV och anti-CMV-IgG

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 inkl. prover från nyligen inträffade och tidigare CMV-infektioner, svagt och starkt titerpositiva prover	≥ 99 % sensitivitet för bekräftad tidigare infektion (1). Den totala sensitiviteten, inkl. nyligen inträffad infektion (2), ska minst vara likvärdig med sensitiviteten hos jämförelseprodukten.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	testas när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Analytisk sensitivitet	Standarder	WHO International Standard anti-CMV IgG (PEI-code 136616/17) vid titerbestämningar och kvantitativa angivelser
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	≥ 400 (3) CMV-negativa prover från oselekterade givare, jämfört med ett annat CMV-test	≥ 99 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter (4)	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande (5) prover	≥ 100 totalt (t.ex. RF+, besläktade virus eller andra smittämnen, från gravida kvinnor)

Tabell 2. Kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för CMV-DNA

1.	För produkter som amplifierar målsekvenser ska en funktionskontroll för varje prov (intern kontroll) motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Så långt det är möjligt ska denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering och detektering.

2.	Detektering av genotyp och/eller subtyp ska visas genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av prover med kända egenskaper och med fastställd genotyp.

3.	Potentiell korsreaktivitet hos nukleinsyrasekvenser som inte är målsekvenser ska analyseras genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av utvalda prover.

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Analytisk sensitivitet	WHO First International Standard Human CMV DNA (09/162; 5 000 000 IE/vial) (eller kalibrerat referensmaterial)	NAT-sensitivitet och NAT-detektionsgräns ska valideras genom spädningsserier av referensmaterial, testning av replikat (minst 24) vid olika analytkoncentrationer, inklusive koncentrationer med övergång från positiva till negativa resultat, med respektive produkt för NAT-testning. Detektionsgränsen ska uttryckas som 95 % positivt cut off-värde (IE/ml) efter statistisk analys (t.ex. Probit) (6). Kvantitativt NAT-test: definition av lägsta och högsta kvantifieringsgräns, precision, exakthet, ”linjärt” mätområde, ”dynamiskt område”. Reproducerbarhet på olika koncentrationsnivåer.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet Sensitivitet för CMV-stammar	Patientprover som fastställts som CMV-DNA-positiva med jämförelseprodukt Spädningsserier av CMV-positiva cellkulturer kan fungera som potentiella substitut	Kvalitativt NAT-test: ≥ 100 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100 spädningsserier för påvisande av kvantifieringseffektivitet	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Prover från blodgivare	Kvalitativt NAT-test: ≥ 500 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 20 prover totalt inkl. prover från människor som är positiva för besläktade mänskliga herpesvirus, t.ex. EBV, HHV6 eller VZV Herpesviruspositiva cellkulturer kan fungera som potentiella substitut	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korskontamination	Starkt CMV-DNA-positivt CMV-DNA-negativt	Vid studier av robusthet ska minst fem tester göras med omväxlande negativa och starkt positiva prover. Virustitrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga virustitrar.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Felfrekvens inom hela systemet	Svagt CMV-DNA-positivt	≥ 100 svagt CMV-DNA-positiva prover ska testas. Dessa prover ska innehålla en viruskoncentration som motsvarar tre gånger det 95 % positiva cut off-värdet på viruskoncentrationer.	≥ 99 % positivt.

(1) Inklusive testning av andra CMV-parametrar (t.ex. CMV-IgM, aviditet och immunoblot) eller tidigare/uppföljande prover för bedömning av korrekt provstatus.

(2) Kompletterande analys för att bekräfta nyligen inträffad CMV-infektion (primär eller återinfektion): t.ex. CMV-IgM, IgG-aviditet, immunoblot-analys.

(3) Motsvarande ett initialt antal på 1 000 givare vid en förmodad CMV-prevalens på 60 %.

(4) Inklusive ännu ej transplanterade transplantatmottagare.

(5) Inklusive besläktade β-herpesvirus (HHV-6, HHV-7).

(6) Referens: Europeiska farmakopén 9.0, ”2.6.21 Nucleic acid amplification techniques”, avsnitt om validering.

BILAGA X

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED EPSTEIN-BARR-VIRUS (EBV)

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med Epstein-Barr-virus (EBV).

Tabell 1 gäller förstahandsanalyser för IgG-antikroppar mot viruskapsidantigen av EBV (anti-EBV-VCA-IgG).

Tabell 2 gäller kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för EBV-DNA.

Tabell 1. Förstahandsanalyser: anti-EBV-VCA-IgG

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 inkl. prover från nyligen inträffade och tidigare EBV-infektioner svagt och starkt titerpositiva prover	≥ 99 % för bekräftad tidigare infektion (1). Den totala sensitiviteten, inkl. nyligen inträffad infektion (2), ska minst vara likvärdig med sensitiviteten hos jämförelseprodukten.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	testas när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Analytisk sensitivitet	Standarder	internationella referensreagenser, när sådana är tillgängliga
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	≥ 200 (3) EBV-negativa prover från oselekterade givare, jämfört med en annan produkt för EBV-testning	≥ 99 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter (4)	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt (t.ex. RF+, besläktade virus eller andra smittämnen, från gravida kvinnor)

Tabell 2. Kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för EBV-DNA

1.	För produkter som amplifierar målsekvenser ska en funktionskontroll för varje prov (intern kontroll) motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Så långt det är möjligt ska denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering och detektering.

2.	Detektering av genotyp och/eller subtyp ska visas genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av prover med kända egenskaper och med fastställd genotyp.

3.	Potentiell korsreaktivitet hos nukleinsyrasekvenser som inte är målsekvenser ska analyseras genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av utvalda prover.

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Analytisk sensitivitet	WHO First International Standard Human EBV DNA (09/260; 5 000 000 IE/vial) (eller kalibrerat referensmaterial)	NAT-sensitivitet och NAT-detektionsgräns ska valideras genom spädningsserier av referensmaterial, testning av replikat (minst 24) vid olika analytkoncentrationer, inklusive koncentrationer med övergång från positiva till negativa resultat, med respektive produkt för NAT-testning. Detektionsgränsen ska uttryckas som 95 % positivt cut off-värde (IE/ml) efter statistisk analys (t.ex. Probit) (5). Kvantitativt NAT-test: definition av lägsta och högsta kvantifieringsgräns, precision, exakthet, ”linjärt” mätområde, ”dynamiskt område”. Reproducerbarhet på olika koncentrationsnivåer.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet Sensitivitet för EBV-stammar	Patientprover som fastställts som EBV-DNA-positiva med jämförelseprodukt Spädningsserier av EBV-positiva cellkulturer kan fungera som potentiella substitut	Kvalitativt NAT-test: ≥ 100 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100 spädningsserier för påvisande av kvantifieringseffektivitet
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	Kvalitativt NAT-test: ≥ 500 Kvantitativt NAT-test: ≥ 100	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 20 prover totalt inkl. prover från människor som är positiva för besläktade mänskliga herpesvirus, t.ex. CMV, HHV6 eller VZV Herpesviruspositiva cellkulturer kan fungera som potentiella substitut	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korskontamination	Starkt EBV-DNA-positivt EBV-DNA-negativt	Vid studier av robusthet ska minst fem tester göras med omväxlande negativa och starkt positiva prover. Virustitrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga virustitrar.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Felfrekvens inom hela systemet	Svagt EBV-DNA-positivt	≥ 100 svagt EBV-DNA-positiva prover ska testas. Dessa prover ska innehålla en viruskoncentration som motsvarar tre gånger det 95 % positiva cut off-värdet på viruskoncentrationer.	≥ 99 % positivt.

(1) Inklusive testning av andra markörer och parametrar för EBV (t.ex. VCA-IgM, EBNA-1 IgG och immunoblot) eller tidigare/uppföljande prover för bedömning av korrekt provstatus.

(2) Kompletterande analys för att bekräfta nyligen inträffad EBV-infektion: t.ex. VCA-IgM, IgG-aviditet, immunoblot-analys.

(3) Motsvarande ett initialt antal på 1 000 givare vid en förmodad EBV-prevalens på 80 % .

(4) Inklusive ännu ej transplanterade transplantatmottagare.

(5) Referens: Europeiska farmakopén 9.0, ”2.6.21 Nucleic acid amplification techniques”, avsnitt om validering.

BILAGA XI

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED TREPONEMA PALLIDUM

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering av markörer för Treponema pallidum (T. pallidum).

Tabell 1 gäller förstahandsanalyser för antikroppar mot T. pallidum (anti-T. pallidum).

Tabell 2 gäller konfirmationsanalyser och kompletterande analyser för anti-T. pallidum.

Tabell 1. Förstahandsanalyser: anti-T. pallidum

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 200 positiva prover totalt från olika infektionsstadier, om sådana är tillgängliga inkl. starkt positiva och svagt positiva prover, som identifierats som positiva genom minst två olika serologiska tester (varav en enzymimmunanalys) för olika antikroppar mot T. pallidum	≥ 99,5 % total sensitivitet.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	minst 1 serokonversionspanel, ≥ 1 om möjligt, inkl. enskilda prover från den tidiga infektionsfasen	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Analytisk sensitivitet	Standarder	WHO:s internationella standarder NIBSC-kod: 05/132, när sådana är tillgängliga
Diagnostisk specificitet	Oselekterade blodgivare (inkl. förstagångsgivare) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt inkl. följande prover: positiva för Borrelia burgdorferi sensu lato, bekräftade genom IgG-immunoblot; anti-HIV-positiva; RF+; andra besläktade mikrobiella medel/smittämnen; patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE); antifosfolipidantikropp-positiva prover; gravida kvinnor m.m.

Tabell 2. Konfirmationsanalyser och kompletterande analyser: anti-T. pallidum

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 300 positiva prover från olika infektionsstadier (tidig primär syfilis, sekundärt stadium och under sen syfilis) inkl. starkt positiva prover, 50 svagt positiva prover, genom minst två olika serologiska tester (varav en enzymimmunanalys) för olika antikroppar mot T. pallidum	99 % identifiering som ”bekräftat positivt” eller ”indeterminant”.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	minst 1 serokonversionspanel, ≥ 1 om möjligt, inkl. enskilda prover från den tidiga infektionsfasen	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Analytisk sensitivitet	Standarder	WHO:s internationella standarder NIBSC-kod: 05/132
Diagnostisk specificitet	Blodgivare	≥ 200	≥ 99 %.
Diagnostisk specificitet	Kliniska prover	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50 totalt, inkl. prover från gravida kvinnor och prover med indeterminanta resultat i andra konfirmationsanalyser

(1) Blodgivarpopulationer ska undersökas från minst två blodgivarcentraler och bestå av konsekutiva bloddonationer, och förstagångsgivare ska inte uteslutas.

BILAGA XII

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED TRYPANOSOMA CRUZI

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med Trypanosoma cruzi (T. cruzi).

Tabell 1 gäller förstahandsanalyser för antikroppar mot T. cruzi (anti-T. cruzi).

Tabell 2 gäller konfirmationsanalyser och kompletterande analyser för anti-T. cruzi.

Tabell 3 gäller kvalitativa och kvantitativa produkter för NAT-testning för T. cruzi-DNA.

Tabell 1. Förstahandsanalyser: anti-T. cruzi

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 positiva prover, inkl. starkt positiva som bekräftats genom minst två olika serologiska tester för olika antikroppar mot T. cruzi av dessa 400, ≥ 25 parasitpositiva prover som bekräftats genom direkt detektering	99,5 % total sensitivitet.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	fastställs när de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Analytisk sensitivitet	Standarder	WHO:s internationella standarder NIBSC-kod: 09/186 NIBSC-kod: 09/188
Diagnostisk specificitet	Oselekterade givare (inkl. förstagångsgivare) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %.
Diagnostisk specificitet	Intagna patienter	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt inkl. följande prover: positiva för anti-Toxoplasma gondii; minst 5 prover som är positiva för anti-Leishmania; RF+; besläktade mikrobiella medel eller andra smittämnen; patienter med SLE; antifosfolipidantikropp-positiva patienter; gravida kvinnor m.m.

Tabell 2. Konfirmationsanalyser och kompletterande analyser: anti-T. cruzi

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 300 positiva prover, inkl. starkt positiva som bekräftats genom minst två olika serologiska tester för olika antikroppar mot T. cruzi av dessa 300, ≥ 25 parasitpositiva prover som bekräftats genom direkt detektering	≥ 99 % identifiering som ”bekräftat positivt” eller ”indeterminant”.
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	i den mån de är tillgängliga	Diagnostisk sensitivitet under serokonversion ska i tillämpliga fall motsvara den senaste tekniska utvecklingen.
Analytisk sensitivitet	Standarder	WHO:s internationella standarder NIBSC-kod: 09/186 NIBSC-kod: 09/188
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	≥ 200	≥ 99 %.
Diagnostisk specificitet	Kliniska prover	≥ 200	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50 totalt, inkl. prover från gravida kvinnor och prover med indeterminanta resultat i andra konfirmationsanalyser

Tabell 3. Produkter för NAT-testning för T. cruzi-DNA

1.	För produkter som amplifierar målsekvenser ska en funktionskontroll för varje prov (intern kontroll) motsvara den senaste tekniska utvecklingen. Så långt det är möjligt ska denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering och detektering.

2.	Detektering av genotyp och/eller subtyp ska visas genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av prover med kända egenskaper och med fastställd genotyp.

3.	Potentiell korsreaktivitet hos nukleinsyrasekvenser som inte är målsekvenser ska analyseras genom en lämplig validering av designen av primer eller prob, och ska också valideras genom undersökning av utvalda prover.

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Analytisk sensitivitet	Karakteriserad intern referensberedning (så länge internationellt referensmaterial inte är tillgängligt)	NAT-sensitivitet och NAT-detektionsgräns ska valideras genom spädningsserier av referensmaterial, testning av replikat (minst 24) vid olika analytkoncentrationer, inklusive koncentrationer med övergång från positiva till negativa resultat, med respektive produkt för NAT-testning. Detektionsgränsen ska uttryckas som 95 % positivt cut off-värde (IE/ml) efter statistisk analys (t.ex. Probit) (2).	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk sensitivitet: olika stammar/isolat av T. cruzi	Patientprover från olika regioner som fastställts som T. cruzi-DNA-positiva med jämförelseprodukt, sekvensvarianter	≥ 100 spädningsserier av T. cruzi-positiva cellkulturer (isolat) eller T. cruzi-positivt material från djurmodeller kan fungera som potentiella substitut	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	≥ 100	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 10 prover från människor som är positiva för andra parasiter, t.ex. arter av Plasmodium eller Trypanosoma brucei. Positiva cellkulturer kan fungera som potentiella substitut.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Korskontamination		Vid studier av robusthet ska minst fem tester göras med omväxlande negativa och starkt positiva prover. T. cruzi-titrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga T. cruzi-titrar.	Enligt den senaste tekniska utvecklingen.
Felfrekvens inom hela systemet		≥ 100 svagt T. cruzi-DNA-positiva prover ska testas. Dessa prover ska innehålla en T. cruzi-koncentration som motsvarar tre gånger det 95 % positiva cut off-värdet på T. cruzi-koncentrationer.	≥ 99 % positivt.

(1) Blodgivarpopulationer ska undersökas från minst två blodgivarcentraler och bestå av konsekutiva bloddonationer, och förstagångsgivare ska inte uteslutas.

(2) Referens: Europeiska farmakopén 9.0, ”2.6.21 Nucleic acid amplification techniques”, avsnitt om validering.

BILAGA XIII

GEMENSAMMA SPECIFIKATIONER FÖR PRODUKTER AVSEDDA FÖR DETEKTERING ELLER KVANTIFIERING AV MARKÖRER FÖR INFEKTION MED SARS-CORONAVIRUS-2

Tillämpningsområde

Denna bilaga gäller produkter avsedda för detektering eller kvantifiering av markörer för infektion med SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2).

Tabell 1 gäller följande förstahandsanalyser (inklusive snabbtester) för antikroppar mot SARS-CoV-2 (anti-SARS-CoV-2): total mängd antikroppar, endast IgG, IgG i kombination med IgM och/eller IgA.

Tabell 2 gäller förstahandsanalyser (inklusive snabbtester) för detektering av anti-SARS-CoV-2-IgM och/eller anti-SARS-CoV-2-IgA.

Tabell 3 gäller konfirmationsanalyser och kompletterande analyser för anti-SARS-CoV-2.

Tabell 4 gäller antigentester för SARS-CoV-2, inklusive antigensnabbtester.

Tabell 5 gäller NAT-tester för SARS-CoV-2-RNA.

Tabell 6 gäller antigensjälvtester för SARS-CoV-2 som redan har genomgått en prestandautvärdering för yrkesmässigt användning.

Tabell 7 gäller antikroppssjälvtester för SARS-CoV-2 som redan genomgått en prestandautvärdering för yrkesmässigt användning.

Tabell 1. Förstahandsanalyser (inklusive snabbtester) för anti-SARS-CoV-2: total mängd antikroppar, endast IgG, IgG i kombination (1) med IgM och/eller IgA

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 400 inkl. prover från tidig infektion och efter serokonversion (2) (inom de första 21 dagarna och efter 21 dagar efter symtomdebuten) inkl. prover från asymtomatiska personer eller subkliniska och lätt symtomatiska personer (i öppenvården) inkl. prover med låga och höga titrar inkl. prover från vaccinerade personer i förekommande fall (3) beaktande av genetiska varianter	≥ 90 % sensitivitet (4) för prover som tagits > 21 dagar efter symtomdebuten (5). Den totala sensitiviteten, inkl. den tidiga infektionsfasen, ska minst vara likvärdig med sensitiviteten hos jämförelseprodukten (6).
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	i den mån de är tillgängliga	Serokonversionssensitivitet jämförbar med andra CE-märkta produkter.
Analytisk sensitivitet	Referensberedningar	WHO International Standard (IS) anti-SARS-CoV-2 (NIBSC code: 20/136) WHO International Reference Panel (RP) anti-SARS-CoV-2 antibodies (NIBSC codes: 20/140, 20/142, 20/144, 20/148, 20/150)	IS: för titerbestämningar/kvantitativa (7) resultat. RP: alla antikroppstester.
Diagnostisk specificitet	Negativa prover (8)	≥ 400 prover från osmittade och ovaccinerade personer (9)	> 99 % specificitet (10).
Diagnostisk specificitet		≥ 200 inlagda patienter (utan SARS-CoV-2-infektion)	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt t.ex. RF+, gravida kvinnor, prover med antikroppar mot de endemiska humana coronavirusen 229E, OC43, NL63 och HKU1 samt andra patogener för luftvägssjukdomar såsom influensa A, B, RSV osv.

Tabell 2. Förstahandsanalyser (inklusive snabbtester) för anti-SARS-CoV-2: detektion av IgM och/eller IgA

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 200 (11) Prover (12) med en betydande andel från den tidiga infektionsfasen (inom 21 dagar efter symtomdebuten) jämfört med prover efter serokonversion (> 21 dagar efter symtomdebuten) inkl. prover från asymtomatiska personer, subkliniska personer och lätt symtomatiska personer (i öppenvården) inkl. Nyvaccinerade (13) personer om så är lämpligt beaktande av genetiska varianter	≥ 80 % sensitivitet (14) för prover som tagits under de första 21 dagarna efter symtomdebuten (15). Den totala sensitiviteten ska minst vara likvärdig med sensitiviteten hos jämförelseprodukten (16) av samma typ (dvs. IgM och/eller IgA).
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler	i den mån de är tillgängliga	Serokonversionssensitivitet jämförbar med andra CE-märkta produkter.
Analytisk sensitivitet	Standarder	ej tillämpligt	Ej tillämpligt.
Diagnostisk specificitet	Negativa prover (17)	≥ 200 prover från osmittade och ovaccinerade personer (18)	≥ 98 % specificitet (19).
Diagnostisk specificitet		≥ 100 från inlagda patienter (utan SARS-CoV-2-infektion)	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 100 totalt t.ex. RF+, gravida kvinnor, prover med antikroppar mot de endemiska humana coronavirusen 229E, OC43, NL63 och HKU1 samt andra patogener för luftvägssjukdomar såsom influensa A, B, RSV osv.

Tabell 3. Konfirmationsanalyser och kompletterande analyser (20) för anti-SARS-CoV-2

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 200 inkl. prover före och efter serokonversion (inom de första 21 dagarna och efter 21 dagar efter symtomdebuten)	Korrekt bestämning som ”positivt” (eller ”indeterminant”).
Diagnostisk sensitivitet	Serokonversionspaneler/ paneler med låga titrar	i den mån de är tillgängliga	Korrekt bestämning som ”positivt” (eller ”indeterminant”).
Analytisk sensitivitet	Standarder	ej tillämpligt	Ej tillämpligt.
Diagnostisk specificitet	Negativa prover (21)	≥ 200 prover från osmittade/ovaccinerad population	Inga falskt positiva resultat. Korrekt bestämning som ”negativt” (eller ”indeterminant”).
Diagnostisk specificitet		≥ 200 från inlagda patienter (utan SARS-CoV-2-infektion)
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50 totalt inkl. prover med antikroppar mot de endemiska humana coronavirusen 229E, OC43, NL63 och HKU1 samt andra patogener för luftvägssjukdomar såsom influensa A, B, RSV osv. inkl. prover med indeterminanta eller falskt positiva resultat i andra anti-SARS-CoV-2-tester

Tabell 4. Antigentester (inklusive snabbtester): SARS-CoV-2

Prestandaegenskap	Prov	Antal prover, egenskaper, användning	Acceptanskriterier
Diagnostisk sensitivitet	Positiva prover	≥ 100 (22) positiva NAT-prover (23) från tidig infektion inom de första 7 dagarna efter symtomdebuten (24) proverna ska representera naturligt förekommande virusbelastningar (25) beaktande av genetiska varianter (26) beaktande av variationer i provinsamling och/eller provhantering (27)	Detektion av > 80 % (snabbtester). Detektion av > 85 % (laboratoriebaserade analyser (28)), i förhållande till SARS-CoV-2-NAT (29) , (30).
Analytisk sensitivitet	Standarder	så snart de är tillgängliga	Fastställande av en detektionsgräns (31).
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	≥ 300 från osmittade personer	Specificitet > 98 % (snabbtester). Specificitet > 99 % (laboratoriebaserade analyser (28)).
Diagnostisk specificitet	Negativa prover	≥ 100 från inlagda patienter	Eventuella potentiella begränsningar av specificitet ska identifieras.
Korsreaktivitet	Potentiellt korsreagerande prover	≥ 50 totalt inkl. viruspositiva prover av de endemiska humana coronavirusen 229E, OC43, NL63 och HKU1, influensa A, B och RSV samt andra patogener för luftvägssjukdomar som kan komma i fråga för differentialdiagnos, inkl. Bakterier (32) som förekommer i provtagningsområdet

Tabell 5. Produkter för NAT-testning för SARS-CoV-2-RNA

Prestandaegenskap	Prov	Kvalitativt SARS-CoV-2-RNA	Kvantitativt SARS-CoV-2-RNA
Sensitivitet
Analytisk sensitivitet: detektionsgräns	WHO First International Standard SARS-CoV-2 RNA (NIBSC code: 20/146; 7.70 Log10 IE/ml) Sekundära standarder kalibrerade mot WHO:s internationella standarder	Enligt Europeiska farmakopéns validationsriktlinjer för NAT-tester: flera spädningsserier i gränsvärdekoncentrationer, statistisk analys (t.ex. Probitanalys) på grundval av minst 24 replikat, beräkning av 95 % cut off-värde.	Enligt Europeiska farmakopéns validationsriktlinjer för NAT-tester: flera spädningsserier av kalibrerade referensberedningar i gränsvärdekoncentrationer, statistisk analys (t.ex. Probitanalys) på grundval av minst 24 replikat, beräkning av 95 % cut off-värde som detektionsgräns.
Kvantifieringsgräns; kvantifieringsegenskaper	WHO First International Standard SARS-CoV-2 RNA (NIBSC code: 20/146; 7.70 Log10 IE/ml) Sekundära standarder kalibrerade mot WHO:s internationella standarder		Spädningar (halv log 10 eller mindre) av kalibrerade referensberedningar. Bestämning av lägsta och högsta kvantifieringsgräns, detektionsgräns, precision, exakthet, ”linjärt” mätområde, ”dynamiskt område”. Syntetisk målnukleinsyra får användas som sekundär standard för att uppnå högre koncentrationsnivåer. Reproducerbarhet på olika koncentrationsnivåer ska anges.
Diagnostisk sensitivitet: olika SARS-CoV-2-RNA-stammar	Patientprover från olika regioner och utbrottskluster som fastställts som SARS-CoV-2-RNA-positiva med jämförelseprodukt; sekvensvarianter Spädningsserier av SARS-CoV-2-positiva cellkulturer kan fungera som potentiella substitut	≥ 100 (33)
Kvantifieringseffektivitet	SARS-CoV-2-RNA-positiva patientprover från olika regioner och utbrottskluster; sekvensvarianter med kvantitativa värden som fastställts med jämförelseprodukt Spädningsserier av SARS-CoV-2-RNA-positiva cellkulturer kan fungera som potentiella substitut		≥ 100
Inklusivitet	In silico-analys (34) minst två oberoende målgenregioner i en testomgång (utformning med två målsekvenser)	Bevis på lämplig produktutformning: anpassning av primer-/probsekvenserna till publicerade SARS-CoV-2-sekvenser.	Bevis på lämplig produktutformning: anpassning av primer-/probsekvenserna till publicerade SARS-CoV-2-sekvenser.
Specificitet
Diagnostisk specificitet	SARS-CoV-2-RNA-negativa prover från människa	≥ 500	≥ 100
In silico-analys (34)		Bevis på lämpligt underlag för produktens utformning (sekvensanpassningar). Regelbunden kontroll av primer-/probsekvenser mot uppgifter i sekvensdatabank.	Bevis på lämpligt underlag för produktens utformning (sekvensanpassningar). Regelbunden kontroll av primer-/probsekvenser mot uppgifter i sekvensdatabank.
Korsreaktivitet	Prover som är positiva (olika koncentrationer) för de besläktade humana coronavirusen 229E, HKU1, OC43, NL63 och MERS; SARS-CoV-1 om sådana är tillgängliga; influensavirus A, B; RSV; Legionella pneumophila; positiva cellkulturer kan fungera som potentiella substitut	≥ 20 totalt	≥ 20 totalt
Robusthet
Korskontamination		Minst 5 tester med omväxlande negativa och starkt positiva prover. Virustitrarna i de starkt positiva proverna ska vara representativa för naturligt förekommande höga virustitrar.	Minst 5 tester med omväxlande starkt positiva (naturligt förekommande) och negativa prover.
Inhibition		Intern kontroll helst genom hela NAT-förfarandet.	Intern kontroll helst genom hela NAT-förfarandet.
Felfrekvens inom hela systemet som ger falskt negativa resultat: 99/100 positiva testresultat		≥ 100 prover spikade med virus med 3 × 95 % positiv cut off-koncentration (3 x detektionsgränsen).	≥ 100 prover spikade med virus med 3 × 95 % positiv cut off-koncentration (3 x detektionsgränsen).

Tabell 6. Ytterligare krav för antigensjälvtester för SARS-CoV-2 (35)

Prestandaegenskap

Prov (36)

Antal lekmän

Tolkning av resultat (37)

Lekmäns tolkning av resultat (38) som motsvarar följande intervall av reaktivitetsnivåer:

—	Icke-reaktivt

—

Reaktivt

—	Svagt reaktivt (39)

—

Ogiltigt

≥ 100

Diagnostisk sensitivitet (40)

Lekmän som är känt antigenpositiva (41) , (42)

≥ 30

Diagnostisk specificitet (43)

Lekmän med okänd status (39)

≥ 60

Tabell 7. Ytterligare krav för antikroppssjälvtester för SARS-CoV-2 (44)

Prestandaegenskap

Prov (45)

Antal lekmän

Tolkning av resultat (46)

Lekmäns tolkning av resultat (47) som motsvarar följande intervall av reaktivitetsnivåer:

—	Icke-reaktivt

—

Reaktivt

—	Svagt reaktivt (48)

—

Ogiltigt

≥ 100

Diagnostisk sensitivitet (49)

Lekmän som är känt antikroppspositiva (50)

≥ 100

Diagnostisk specificitet (51)

Lekmän med okänd status (48)

≥ 100

(1) Angiven prestanda för det kombinerade övergripande resultatet; för produkter med separata angivelser för IgM och/eller IgA, se tabell 2.

(2) Närmare uppgifter ska lämnas om tidsintervallet mellan provtagningen och symtomdebuten (eller infektionstid, om denna uppgift finns).

(3) Tillverkaren ska motivera lämpligheten och tidpunkten för sensitivitetsutvärderingen av de relevanta antikropparna hos vaccinerade personer.

(4) Baserat på bekräftat positiva resultat av NAT-tester för SARS-CoV-2.

(5) Angivelser av sensitivitet ska specificeras i förhållande till tiden mellan provtagning efter symtomdebuten eller den inledande PCR-diagnosen och testet.

(6) CE-märkt enligt förordning (EU) 2017/746 som klass D, om sådana är tillgängliga.

(7) Detta gäller kvantitativa analyser om de även är förstahandsanalyser.

(8) Negativa prover ska komma från personer utan tidigare SARS-CoV-2-infektion (prover tagna före pandemin, om sådana är tillgängliga).

(9) Personer som vaccinerats mot ett annat antigen än det som används i produkten får ingå, om så är lämpligt.

(10) Falskt positiva resultat ska omprövas genom omtestning med andra serologiska tester för SARS-CoV-2, vid behov med annan testutformning och antigenbeläggning än det inledande testet, och/eller konfirmationsanalys.

(11) För produkter som detekterar både IgM och IgA, 200 per IgM- och IgA-markör.

(12) Närmare uppgifter ska lämnas om tidsintervallet mellan provtagningen och symtomdebuten (eller infektionstid, om denna uppgift finns).

(13) Tillverkaren ska motivera lämpligheten och tidpunkten för sensitivitetsutvärderingen av IgM och IgA hos vaccinerade personer.

(14) Diagnos baserad på bekräftat positiva resultat av NAT-tester för SARS-CoV-2.

(15) Angivelser av sensitivitet ska specificeras i förhållande till tiden mellan provtagning efter symtomdebuten eller den inledande PCR-diagnosen och testet.

(16) CE-märkt enligt förordning (EU) 2017/746 som klass D, om sådana är tillgängliga.

(17) Negativa prover ska komma från personer utan tidigare SARS-CoV-2-infektion (prover tagna före pandemin, om sådana är tillgängliga).

(18) Personer som vaccinerats mot ett annat antigen än det som används i produkten får ingå, om så är lämpligt.

(19) Falskt positiva resultat ska omprövas genom omtestning med andra serologiska tester för SARS-CoV-2, vid behov med annan testutformning och antigenbeläggning än det inledande testet, och/eller konfirmationsanalys. Förtydliganden av falskt positiva resultat får dessutom inbegripa testning för andra anti-SARS-CoV-2-antikroppstyper (IgA, IgG, total mängd antikroppar).

(20) T.ex. immunoblot med andra antigener än de som använts i det inledande antikroppstestet.

(21) Negativa prover ska komma från personer utan tidigare SARS-CoV-2-infektion (prover tagna före pandemin, om sådana är tillgängliga)

(22) Om produkten är avsedd att användas för mer än en provtyp ska 100 prover krävas för varje provtyp. Om detta inte är möjligt under exceptionella omständigheter (t.ex. om provinsamlingen är mycket invasiv) ska tillverkaren lämna en motivering och bevis för att matriserna är likvärdiga.

(23) Provtagningen ska matchas för antigen- och NAT-testning, t.ex. två samtidiga prover från varje person, eller helst NAT- och antigentestning av samma prov (t.ex. från eluatet av ett pinnprov). Bufferten/transportmediet ska vara kompatibelt med antigentestning. Alla volymförändringar i bufferten/mediet för provupptagning mellan produkter för antigen- och NAT-testning ska meddelas tydligt.

(24) Eller tidpunkt för infektion, om den är känd, med beaktande av inkubationstiden.

(25) Dvs. utan förhandsselektering. Virusbelastningarna och deras fördelning ska visas, t.ex. genom att karakteriseras av Ct-värden för RT-PCR, eller omvandlas till virusbelastning per ml eller prov, om så är tillämpligt.

(26) Beroende på produktens utformning och den genetiska varianten. Vid utvärderingen ska varje relevant genetisk variant representeras av minst 3 prover.

(27) Föremål för insamling och extraktion av prover, t.ex. provpinnar och extraktionsbuffertar, ska ingå i utvärderingen. Om patentskyddad provtagning/provberedning inte ingår produkten ska produktprestandan undersökas för ett tillämpligt urval av provtagningsutrustning. Om provet inte testas omedelbart, t.ex. efter en viss transporttid, ska antigenets stabilitet undersökas.

(28) Andra tester än snabbtester, dvs. formella laboratoriebaserade produkter såsom enzymimmunanalyser och automatiserade tester.

(29) Sensitiviteten på ≥ 80 % respektive ≥ 85 % ska gälla alla provtyper som angivits. Alla angivna provtyper ska jämföras med parade resultat av NAT-testning av prover från nasofarynx.

(30) Förhållandet mellan sensitiviteten hos antigen- och NAT-testet ska påvisas; sensitiviteten kan visas för olika virusbelastningsintervall och för tröskelvärdet för infektion. Den NAT- och extraktionsmetod som används ska beskrivas.

(31) Om det inte finns någon internationell standard får analytisk sensitivitet testas genom spädningsserier av interna virusberedningar, i jämförelse med andra antigentester och NAT-tester. Om inaktiverat virus används ska effekten av inaktivering och infrysning/upptining på antigenet undersökas.

(32) T.ex. stafylokocker och streptokocker som uttrycker protein A eller G.

(33) Om produkten är avsedd att användas för mer än en provtyp ska 100 prover krävas för varje provtyp. Om detta inte är möjligt under exceptionella omständigheter (t.ex. om provinsamlingen är mycket invasiv) ska tillverkaren lämna en motivering och bevis för att matriserna är likvärdiga.

(34) Tillverkaren ska i rapporten för prestandauppföljning av produkter som släppts ut på marknaden dokumentera bevis för proaktiva och regelbundna övervakningskontroller mot uppdaterade databankuppgifter.

(35) Det antas att den underliggande prestandan hos självtestet redan har påvisats genom utvärdering/bedömning av ett yrkesmässigt test med samma utformning som respektive självtest under utvärdering. Om det för de aktuella proverna för självtester inte finns någon motsvarande yrkesmässig testvariant ska jämförelse göras med standardprovtypen (t.ex. pinnprov från nasofarynx för antigentest; serum eller plasma för antikroppstest) för det motsvarande yrkesmässiga testet.

(36) För varje provtyp för eget bruk som anges för produkten (t.ex. nasalt prov, sputum, saliv eller helblod).

(37) I studien av hur resultaten tolkas ska det ingå att minst 100 lekmän läser av och tolkar testresultaten, och varje lekman ska läsa av resultat som omfattar det angivna intervallet av resultatreaktivitetsnivåer. Tillverkaren ska fastställa överensstämmelsen mellan lekmannaavläsning och yrkesmässig avläsning.

(38) Testerna ska utföras innan studien av hur resultaten tolkas, om möjligt med den provtyp som tillverkaren avsett. Testerna får utföras på simulerade prover baserade på den naturliga matrisen för respektive provtyp.

(39) En större andel av proverna ska ligga inom det svagt positiva området nära testets cut off-värde eller detektionsgräns.

(40) Jämfört med RT-PCR. Tillverkaren ska fastställa överensstämmelsen mellan lekmannaavläsning och yrkesmässig avläsning.

(41) Personer som inte känner till det yrkesmässiga diagnostiska resultatet före självtestning och som utför hela testförfarandet från provinsamling och förbehandling av prov (pinnprov, buffertextraktion osv.) till avläsning.

(42) Personer upp till omkring 7 dagar efter symtomdebuten.

(43) Tillverkaren ska fastställa överensstämmelsen mellan lekmannaavläsning och yrkesmässig avläsning.

(44) Det antas att den underliggande prestandan hos självtestet redan har påvisats genom utvärdering/bedömning av ett yrkesmässigt test med samma utformning som respektive självtest under utvärdering. Om det för de aktuella proverna för självtester inte finns någon motsvarande yrkesmässig testvariant ska jämförelse göras med standardprovtypen (t.ex. pinnprov från nasofarynx för antigentest; serum eller plasma för antikroppstest) för det motsvarande yrkesmässiga testet.

(45) För varje provtyp för eget bruk som anges för produkten (t.ex. nasalt prov, sputum, saliv eller helblod).

(46) I studien av hur resultaten tolkas ska det ingå att minst 100 lekmän läser av och tolkar testresultaten, och varje lekman ska läsa av resultat som omfattar det angivna intervallet av resultatreaktivitetsnivåer. Tillverkaren ska fastställa överensstämmelsen mellan lekmannaavläsning och yrkesmässig avläsning.

(47) Testerna ska utföras innan studien av hur resultaten tolkas, om möjligt med den provtyp som tillverkaren avsett. Testerna får utföras på simulerade prover baserade på den naturliga matrisen för respektive provtyp.

(48) En större andel av proverna ska ligga inom det svagt positiva området nära testets cut off-värde eller detektionsgräns.

(49) Med tidigare initialt RT-PCR-bekräftad SARS-CoV-2-infektion. Jämfört med ett tidigare bekräftat antikroppsresultat. Tillverkaren ska fastställa överensstämmelsen mellan lekmannaavläsning och yrkesmässig avläsning.

(50) Personer som inte känner till det yrkesmässiga diagnostiska resultatet före självtestning och som utför hela testförfarandet från provinsamling och förbehandling av prov (pinnprov, buffertextraktion osv.) till avläsning.

(51) Tillverkaren ska fastställa överensstämmelsen mellan lekmannaavläsning och yrkesmässig avläsning.