Kommissionens genomförandeförordning (EU) 2022/20 Av den 7 januari 2022 om tillämpningsföreskrifter för Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 vad gäller fastställande av regler och förfaranden för medlemsstaternas samarbete vid säkerhetsbedömningar av kliniska prövningar (Text av betydelse för EES)

1.   I denna förordning fastställs reglerna för medlemsstaternas samarbete vid

2.   Denna förordning är tillämplig på alla aktiva substanser som används i prövningsläkemedel i kliniska prövningar som beviljats tillstånd i minst två medlemsstater i enlighet med artikel 8 i förordning (EU) nr 536/2014, oavsett om den kliniska prövningen i fråga beviljats tillstånd enligt den förordningen eller ursprungligen enligt direktiv 2001/20/EG (3) och därefter enligt förordning (EU) nr 536/2014.

3.   Denna förordning är inte tillämplig på aktiva substanser som endast prövas i en medlemsstat, aktiva substanser i prövningsläkemedel som används som referensläkemedel, inbegripet som placebo, eller aktiva substanser som används i tilläggsläkemedel.

1.   I denna förordning ska definitionerna av läkemedel, aktiv substans och biverkning i artikel 1.2, 1.3a och 1.11 i direktiv 2001/83/EG gälla.

2.   I denna förordning gäller dessutom följande definitioner:

1.   En säkerhetsbedömande medlemsstat ska väljas för varje aktiv substans som används i kliniska prövningar som beviljats tillstånd i unionen i enlighet med förordning (EU) nr 536/2014, i följande situationer:

2.   I de situationer som beskrivs i punkt 1 a och b får varje medlemsstat, oavsett om den mottagit den ansökan som avses i de leden eller inte, inom sju dagar från det att den kliniska prövningen eller den väsentliga ändringen beviljats tillstånd i den andra berörda medlemsstaten anmäla intresse via de it-verktyg som beskrivs i artikel 11 om att bli säkerhetsbedömande medlemsstat. Om mer än en medlemsstat anmäler intresse ska den rapporterande medlemsstaten välja en säkerhetsbedömande medlemsstat inom fem dagar från slutet av den sjudagarsperiod som avses i första meningen, med beaktande av medlemsstaternas befintliga sakkunskap om den aktiva substansen och av rättvis arbetsfördelning mellan medlemsstaterna. Om ingen medlemsstat anmäler intresse ska den rapporterande medlemsstaten inom tolv dagar från det att den kliniska prövningen eller den väsentliga ändringen beviljats tillstånd i den andra berörda medlemsstaten utse en säkerhetsbedömande medlemsstat bland de berörda medlemsstaterna, med beaktande av rättvis arbetsfördelning mellan dem.

3.   Om tillståndet för klinisk prövning eller för en väsentlig ändring som innebär tillägg av en aktiv substans i en klinisk prövning gäller en aktiv substans för vilken en säkerhetsbedömande medlemsstat redan har utsetts, ska den säkerhetsbedömande medlemsstaten också utses till säkerhetsbedömande medlemsstat för den nya eller ändrade kliniska prövningen, oavsett om ansökan har lämnats in av samma sponsor eller en annan sponsor. Detta gäller även om den befintliga säkerhetsbedömande medlemsstaten i) inte är en berörd medlemsstat för den kliniska prövningen, ii) har avslagit ansökan om klinisk prövning eller iii) har mottagit en sådan ansökan som avses i artikel 11 i förordning (EU) nr 536/2014 och som enbart gäller aspekter som omfattas av del I i utredningsrapporten, eller om iv) den kliniska prövningen inte längre pågår på dess territorium.

4.   Om en aktiv substans som inte används i någon pågående klinisk prövning i unionen men som tidigare har haft en säkerhetsbedömande medlemsstat återinförs genom att tillstånd beviljas för en ny klinisk prövning eller för en väsentlig ändring av en klinisk prövning, ska den säkerhetsbedömande medlemsstaten utses till säkerhetsbedömande medlemsstat för den aktiva substansen i den nya eller ändrade kliniska prövningen.

5.   Den rapporterande medlemsstaten för den kliniska prövningen ska på grundval av information som lämnas i enlighet med artikel 11.3 b kontrollera om det finns någon befintlig säkerhetsbedömande medlemsstat för de aktiva substanser som används i prövningsläkemedel i den kliniska prövningen. Om en säkerhetsbedömande medlemsstat redan har valts för den aktiva substansen ska den rapporterande medlemsstaten informera den om den kliniska prövningen omedelbart efter det att den kliniska prövningen beviljats tillstånd av minst en berörd medlemsstat i enlighet med artikel 8 i förordning (EU) nr 536/2014.

6.   I den situation som beskrivs i punkt 1 c ska den nya rapporterande medlemsstaten vid behov underrätta den ursprungliga rapporterande medlemsstaten. Den ursprungliga rapporterande medlemsstaten ska inleda och tillämpa förfarandet för att välja en säkerhetsbedömande medlemsstat i enlighet med punkt 2 utan oskäligt dröjsmål efter det att den kliniska prövningen har beviljats tillstånd i den andra medlemsstaten.

7.   Om en klinisk prövning innebär användning av flera prövningsläkemedel med olika nya aktiva substanser för säkerhetssamarbete ska den rapporterande medlemsstaten säkerställa att en säkerhetsbedömande medlemsstat utses för varje ny aktiv substans för säkerhetssamarbete i den kliniska prövningen.

8.   Den säkerhetsbedömande medlemsstaten ska tilldelas den aktiva substansen och registreras av den rapporterande medlemsstaten senast tolv dagar efter det att en klinisk prövning som omfattar en ny aktiv substans för säkerhetssamarbete har beviljats tillstånd i en andra medlemsstat.

1.   Om den säkerhetsbedömande medlemsstaten för en aktiv substans inte längre är en berörd medlemsstat i någon klinisk prövning där den aktiva substansen används, eller om en säkerhetsbedömande medlemsstat har en oproportionerlig arbetsbörda jämfört med andra medlemsstater, får den säkerhetsbedömande medlemsstaten inleda förfarandet för att välja en ny säkerhetsbedömande medlemsstat i enlighet med artikel 3.2. Förfarandet ska om möjligt inledas efter det att den säkerhetsbedömande medlemsstaten har lämnat in den slutliga bedömningsrapporten om den årliga säkerhetsrapporten.

Den säkerhetsbedömande medlemsstat som inleder det förfarande som avses i första stycket ska utföra de uppgifter som tilldelas den rapporterande medlemsstaten i artikel 3.2.

2.   Varje medlemsstat kan när som helst erbjuda sig att ta över rollen som säkerhetsbedömande medlemsstat, förutsatt att den ursprungliga säkerhetsbedömande medlemsstaten samtycker till det.

3.   När en ny säkerhetsbedömande medlemsstat utses enligt punkt 1 eller 2 ska den ursprungliga säkerhetsbedömande medlemsstaten utan oskäligt dröjsmål registrera den nya säkerhetsbedömande medlemsstaten i de informationssystem som avses i artikel 11 för varje relevant klinisk prövning.

4.   I de situationer som avses i punkterna 1 och 2 ska den ursprungliga säkerhetsbedömande medlemsstaten fortsätta utföra sina uppgifter tills alla slutliga rapporter och all slutlig dokumentation som rör säkerhetsbedömningen, inbegripet bedömningsrapporten om den senaste årliga säkerhetsrapporten, har lämnats in och den nya säkerhetsbedömande medlemsstaten har registrerats i de informationssystem som avses i artikel 11 i enlighet med punkt 3.

5.   Genom undantag från punkt 4 ska den ursprungliga säkerhetsbedömande medlemsstaten ha möjlighet att avsäga sig uppdraget med omedelbar verkan utan att avsluta de pågående bedömningarna och utan att lämna in dithörande rapporter och dokumentation, förutsatt att den nya säkerhetsbedömande medlemsstaten samtycker till det.

1.   Den säkerhetsbedömande medlemsstaten ska ha följande uppgifter vad gäller den tilldelade aktiva substansen som ingår i prövningsläkemedel som används i kliniska prövningar som beviljats tillstånd i unionen:

2.   Den säkerhetsbedömande medlemsstaten ska utföra sina uppgifter fram till dess att tre månader har gått sedan den sista kliniska prövningen med den aktiva substansen avslutats i alla berörda medlemsstater. Den ska utan oskäligt dröjsmål lämna in den slutliga bedömningsrapporten om den sista årliga säkerhetsrapporten för den aktiva substansen.

3.   Om så föreskrivs i den säkerhetsbedömande medlemsstatens nationella lagstiftning ska de ansvariga etikkommittéerna delta i de säkerhetsbedömningar som görs av den säkerhetsbedömande medlemsstaten.

1.   Den screening av databasen Eudravigilance som avses i artikel 5.1 a ska ske minst var 15:e kalenderdag.

2.   För prövningsläkemedel som är godkända för försäljning i unionen får den säkerhetsbedömande medlemsstaten besluta att minska den screeningfrekvens som avses i punkt 1 till minst var 30:e kalenderdag.

3.   Om det krävs med hänsyn till kunskapsläget rörande den aktiva substansens säkerhetsprofil eller i vilken mån användningen av den aktiva substansen avviker från normal klinisk praxis, ska den säkerhetsbedömande medlemsstaten tillämpa en högre screeningfrekvens än den som fastställs i punkterna 1 och 2. Den säkerhetsbedömande medlemsstaten ska registrera resultat av och datum för screeningen i de informationssystem som avses i artikel 11.

4.   Om screeningen av de rapporterade misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningarna visar på säkerhetsrisker med den aktiva substansen, ska den säkerhetsbedömande medlemsstaten

Det inlämnande och den spridning av bedömningen som avses i leden a och b samt den underrättelse som avses i led c ska ske via de informationssystem som avses i artikel 11.

5.   Den säkerhetsbedömande medlemsstaten ska öka omfattningen av och minska tidsramarna för den bedömning som avses i punkt 4 om det är nödvändigt med hänsyn till säkerhetsrisken för deltagare i en klinisk prövning.

6.   Om ytterligare information begärs enligt artikel 5.1 d i samband med bedömningen av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar, och sponsorn inte bekräftar mottagandet av begäran om information inom i) den tidsfrist som fastställs av den säkerhetsbedömande medlemsstaten eller ii) sju dagar efter det att begäran skickades, beroende på vilken tidpunkt som infaller senast, ska den säkerhetsbedömande medlemsstaten underrätta alla rapporterande medlemsstater och alla medlemsstater som berörs av en klinisk prövning där den aktiva substansen används så att de kan överväga att vidta korrigerande åtgärder i enlighet med artikel 77 i förordning (EU) nr 536/2014.

7.   Om den säkerhetsbedömande medlemsstaten på grundval av sin bedömning anser att det är nödvändigt, ska den lägga fram allmänna rekommendationer om den aktiva substansens säkerhet till de rapporterande medlemsstaterna och de berörda medlemsstaterna så att de kan vidta korrigerande åtgärder och andra säkerhetstillsynsåtgärder som rör den aktiva substansen.

1.   Vid bedömningen av de årliga säkerhetsrapporterna ska den säkerhetsbedömande medlemsstaten

2.   Den säkerhetsbedömande medlemsstaten får öka omfattningen av och minska tidsramarna för den bedömning som avses i punkt 1 om det krävs med hänsyn till säkerhetsrisken för deltagare i en klinisk prövning. Vid bedömningen ska den säkerhetsbedömande medlemsstaten beakta om prövningsläkemedlet eller den aktiva substansen har ett godkännande för försäljning, kunskapsläget rörande den aktiva substansens säkerhetsprofil och i vilken mån användningen av den aktiva substansen avviker från normal klinisk praxis.

3.   Om sponsorn endast lämnar in en årlig säkerhetsrapport som särskilt avser en viss klinisk prövning som omfattar flera prövningsläkemedel enligt artikel 43.2 i förordning (EU) nr 536/2014, ska den årliga säkerhetsrapporten genom undantag från punkt 1 bedömas av den rapporterande medlemsstaten för den kliniska prövningen i fråga. De säkerhetsbedömande medlemsstaterna för de aktiva substanser som ingår i dessa prövningsläkemedel ska på begäran av den rapporterande medlemsstaten stödja denna vid bedömningen. Den rapporterande medlemsstaten ska lämna in en slutlig bedömningsrapport i de informationssystem som avses i artikel 11 och vid behov underrätta de berörda medlemsstaterna och alla ansvariga säkerhetsbedömande medlemsstater för den eller de aktiva substanser som ingår i de berörda prövningsläkemedlen om säkerhetsrisker.

1.   Om den säkerhetsbedömande medlemsstaten identifierar säkerhetsrisker som rör den aktiva substansen på andra sätt än genom den screening och bedömning som avses i artiklarna 6 och 7, får den lägga fram rekommendationer om korrigerande åtgärder och andra riskreducerande säkerhetstillsynsåtgärder till de rapporterande medlemsstaterna och de berörda medlemsstaterna.

2.   Efter en rekommendation enligt artikel 6.7, artikel 7.1 d eller punkt 1 i den här artikeln bör de rapporterande medlemsstaterna för de kliniska prövningar som den aktiva substansen används i, samordna de åtgärder som ska vidtas för dessa kliniska prövningar med de berörda medlemsstaterna.

3.   Berörda medlemsstater får när som helst vidta korrigerande åtgärder och andra säkerhetstillsynsåtgärder som rör den aktiva substansen på sitt territorium i enlighet med artikel 77 i förordning (EU) nr 536/2014.

1.   De rapporterande medlemsstaterna och de berörda medlemsstaterna ska

2.   Den eller de rapporterande medlemsstaterna

3.   Medlemsstaterna ska gemensamt ta fram en vägledning om god praxis med detaljerade förfaranden för säkerhetssamarbete, inbegripet tidsramar och innehåll i bedömningsrapporterna.

4.   Medlemsstaterna får samordna och underlätta säkerhetsövervakning och säkerhetstillsyn som rör den aktiva substansen mellan olika kliniska prövningar.

1.   Om flera säkerhetsbedömande medlemsstater deltar i säkerhetsbedömningen får de utse en samordnande säkerhetsbedömande medlemsstat i samförstånd.

2.   Den samordnande säkerhetsbedömande medlemsstaten ska vara ansvarig för att samordna de säkerhetsbedömningar som görs av de säkerhetsbedömande medlemsstaterna för aktiva substanser eller en farmakologisk klass av aktiva substanser. En samordnad säkerhetsbedömning som görs av flera säkerhetsbedömande medlemsstater ska respektera de ordinarie tidsramar för screening och bedömning som fastställs i artiklarna 6 och 7.

1.   Läkemedelsmyndigheten ska i egenskap av förvaltare av databasen Eudravigilance, informationssystemet för kliniska prövningar (CTIS) och EU:s Medicinal Product Dictionary tillhandahålla informationssystem som stöder samarbete vid säkerhetsbedömningar och som har de funktioner som anges i punkt 3.

2.   Läkemedelsmyndigheten, kommissionen och medlemsstaterna ska regelbundet utvärdera det tillgängliga stödet från informationssystemet, minst en gång per år, och vederbörlig hänsyn ska tas till resultaten vid underhåll och uppdatering av de informationssystem som avses i punkt 1.

3.   De funktioner som utvecklas ska

4.   Dokumentation från den kliniska prövningen som är relevant för säkerhetsbedömningen ska göras tillgänglig för de säkerhetsbedömande medlemsstaterna, oavsett om de är berörda medlemsstater för den kliniska prövningen eller inte.

5.   När den övergångsperiod som fastställs i artikel 98 i förordning (EU) nr 536/2014 löper ut ska läkemedelsmyndigheten tillsammans med medlemsstaterna och kommissionen ha utvecklat informationssystem som stöder det förfarande för att välja en säkerhetsbedömande medlemsstat som avses i artiklarna 3 och 4.

6.   Kliniska prövningar där samma aktiva substans används ska identifieras i de informationssystem som avses i punkt 1 genom den EU-kod för aktiva substanser som avses i artikel 81.3 i förordning (EU) nr 536/2014.

1.   De nationella kontaktpunkter som utsetts i enlighet med artikel 83 i förordning (EU) nr 536/2014 ska i den samordnande och rådgivande gruppen för kliniska prövningar informera om problem rörande hur de samordnade säkerhetsbedömningarna fungerar som har lyfts av de medlemsstater som har utsett dem, av de säkerhetsbedömande medlemsstaterna eller av allmänheten.

2.   Den samordnande och rådgivande gruppen för kliniska prövningar ska i rätt tid utreda och hantera problem som rör hur den samordnade säkerhetsbedömningen fungerar.