Kommissionens genomförandeförordning (EU) 2025/2154 av den 17 oktober 2025 om god tillverkningssed för aktiva substanser som används som utgångsmaterial i veterinärmedicinska läkemedel i enlighet med Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2019/6

1.   I denna förordning fastställs krav för god tillverkningssed för aktiva substanser som används som utgångsmaterial i veterinärmedicinska läkemedel (aktiva substanser).

2.   Denna förordning är tillämplig på tillverkningen av sterila aktiva substanser endast fram till den punkt omedelbart innan den aktiva substansen steriliseras. Sterilisering och aseptisk bearbetning ska utföras i enlighet med kraven i bilaga I till kommissionens genomförandeförordning (EU) 2025/2091om god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel.

3.   Tillverkning av biologiska aktiva substanser ska uppfylla de ytterligare kraven i bilaga II till kommissionens genomförandeförordning (EU) 2025/2091 om god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel, med undantag för de aktiva substanser som avses i punkt 7.

4.   Tillverkning av växtbaserade aktiva substanser ska omfattas av de ytterligare kraven i bilaga III till genomförandeförordning (EU) 2025/2091 om god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel.

5.   Denna förordning, med undantag för kapitel XVII, är tillämplig på tillverkare av andra aktiva substanser än de substanser som avses i punkt 7 i denna artikel.

6.   Kapitel XVII är tillämpligt på enheter som deltar i ompackning eller ommärkning av andra aktiva substanser än de substanser som avses i punkt 7 i denna artikel.

7.   Denna förordning är inte tillämplig på följande aktiva substanser:

8.   Kapitel VII är inte tillämpligt på produktion av gasformiga aktiva substanser genom luftseparering.

9.   Artiklarna 48 och 49 är inte tillämpliga på produktion av gasformiga aktiva substanser för vilka de initiala hållbarhetsstudierna har ersatts med bibliografiska data.

10.   Artikel 50 är inte tillämplig på produktion av gasformiga aktiva substanser, om inte annat anges.

11.   Även om uppfyllandet av kraven i denna förordning visar överensstämmelse med god tillverkningssed får tillverkaren av aktiva substanser (tillverkaren) använda alternativa metoder för att uppfylla kraven i denna förordning om det är vederbörligen motiverat att den alternativa metoden kan uppnå samma mål och att den aktiva substansens kvalitet och renhet säkerställs.

1.   Utgångspunkten för tillverkaren av en aktiv substans ska fastställas i enlighet med bilagan till denna förordning. Skälen till den använda metoden ska dokumenteras.

2.   Kraven i denna förordning ska tillämpas från och med den punkt som fastställts i enlighet med punkt 1.

1.   Tillverkare ska ha ett omfattande kvalitetsstyrningssystem som är utformat för att säkerställa de aktiva substansernas kvalitet.

2.   Överensstämmelse med god tillverkningssed och villkoren för godkännandet för försäljning, i tillämpliga fall, ska vara en väsentlig del av kvalitetsstyrningssystemet.

1.   Kvalitetsstyrningssystemet ska vara utformat på grundval av följande riskhanteringsprinciper:

2.   Tillverkaren ska dokumentera kvalitetsstyrningssystemet och ska övervaka dess ändamålsenlighet.

3.   I kvalitetsstyrningssystemet ska följande anges:

4.   Kvalitetsstyrningssystemet ska säkerställa att

1.   Kvalitetsenheten ska ansvara för både kvalitetssäkring och kvalitetskontroll.

2.   Kvalitetsenhetens ansvarsområden ska bland annat omfatta följande:

3.   Kvalitetsenhetens ansvarsområden ska dokumenteras skriftligen och får inte delegeras.

1.   Produktkvalitetskontroller ska utföras och dokumenteras årligen för varje aktiv substans, med beaktande av tidigare kontroller, och ska omfatta åtminstone en kontroll av

2.   Resultaten av produktkvalitetskontrollen ska utvärderas och det ska bedömas huruvida korrigerande och/eller förebyggande åtgärder krävs. Skälen till de korrigerande åtgärderna ska dokumenteras och överenskomna korrigerande åtgärder ska slutföras i god tid och på ett ändamålsenligt sätt.

1.   Regelbundna egeninspektioner ska utföras för att övervaka genomförandet av förfarandena för personal, lokaler, utrustning, dokumentation, produktion, kvalitetskontroll, kvalitetsstyrningssystem och satsfrisläppning samt förfarandena för att hantera kvalitetsrelaterade reklamationer och indragningar.

2.   Vid egeninspektionerna ska det verifieras att de förfaranden som avses i punkt 1 är lämpliga och säkerställer att de aktiva substanserna uppfyller de erforderliga kvalitetsstandarderna och överensstämmer med god tillverkningssed.

3.   Egeninspektioner ska dokumenteras. Rapporterna ska innehålla de iakttagelser som gjorts och, i tillämpliga fall, förslag till korrigerande åtgärder. De åtgärder som därefter vidtas ska också dokumenteras.

1.   Vid varje tillverkningsanläggning ska det finnas tillräckligt med personal med nödvändiga kvalifikationer och nödvändig praktisk erfarenhet vad gäller den avsedda verksamheten. De enskilda ansvarsområdena ska tydligt anges för all personal.

2.   Konsulter ska ha den utbildning och erfarenhet som krävs för att kunna ge råd i det ämne för vilket de anlitats. Register ska föras över konsulternas kvalifikationer och vilka tjänster de har tillhandahållit.

1.   All personal ska få grundläggande utbildning och fortutbildning som är relevant för deras arbetsuppgifter. Utbildning i kvalitetsstyrningssystemet och god tillverkningssed ska ges till personal som arbetar i produktions- eller lagringsområden eller kontrollaboratorier. Personal som arbetar i områden där kontaminering är en fara, såsom rena områden eller områden där högaktiva, toxiska, infektiösa eller sensibiliserande material hanteras, ska ges särskild utbildning. Utbildning ska även omfatta de hygienföreskrifter som avses i artikel 12.

2.   Utbildningens praktiska ändamålsenlighet ska bedömas regelbundet. Register ska föras över utbildningarna.

1.   Detaljerade hygienföreskrifter anpassade efter de olika behoven på tillverkningsanläggningen ska utfärdas. Sådana föreskrifter ska omfatta förfaranden som avser personalens hälsa, hygien och klädsel. Särskild uppmärksamhet ska ägnas hygienåtgärder som krävs vid tillverkning av sterila och biologiska preparat. Hygienförfaranden ska följas strikt av alla i produktions- och kontrollområdena.

2.   Personer som lider av en smittsam sjukdom eller som har öppna sår på en exponerad del av kroppen får inte delta i verksamhet som kan leda till att de aktiva substansernas säkerhet eller kvalitet äventyras.

3.   Alla i tillverkningsområdena ska ha på sig skyddskläder som lämpar sig för det arbete som ska utföras, och ska byta dessa när så är lämpligt. Kläderna och deras kvalitet ska lämpa sig för processen och områdets klass. De ska användas på ett sådant sätt att produkten skyddas mot risken för kontaminering.

4.   Direkt kontakt mellan operatören och den exponerade produkten samt med någon del av utrustningen som kommer i kontakt med produkterna ska undvikas.

5.   Att konsumera eller förvara mat, dryck eller produkter avsedda att tuggas eller rökas ska vara förbjudet i produktions- och lagringsområdena.

1.   Lokaler som används för tillverkning av aktiva substanser ska lämpa sig för den avsedda verksamheten. Lokalerna ska särskilt vara utformade eller anpassade, utrustade, hanteras, rengöras och underhållas på ett sådant sätt att riskerna för kontaminering genom främmande agens, korskontaminering, misstag och annan ogynnsam inverkan på de aktiva substansernas kvalitet minimeras.

2.   Flödet av material och personal genom lokalerna ska lämpa sig för att undvika sammanblandning eller kontaminering.

3.   Det ska finnas fastställda områden eller kontrollsystem för följande åtgärder:

4.   Det ska finnas lämpliga toalett- och tvättutrymmen för personalen. Tvättutrymmen ska hållas rena och det ska finnas varmt och kallt vatten, efter behov, tvål eller annat rengöringsmedel samt lufttorkar eller engångshanddukar. Toalett- och tvättutrymmen ska vara avskilda från tillverkningsområdena.

5.   Det ska finnas lämpliga dusch- eller omklädningsutrymmen, i tillämpliga fall.

6.   Laboratorieområden och laboratorieverksamhet ska i allmänhet vara åtskilda från produktionsområdena.

7.   Genom undantag från punkt 6 får laboratorieområden vara belägna i produktionsområden om följande villkor är uppfyllda:

8.   Alla mediasystem som påverkar produktkvaliteten ska vara kvalificerade och övervakas (t.ex. system för ånga, gaser, komprimerad luft, uppvärmning, ventilation och luftkonditionering). Åtgärder ska vidtas när gränsvärdena för dessa mediasystem överskrids. Ritningar till dessa mediasystem ska finnas tillgängliga.

9.   Lämpliga ventilations-, luftfiltrerings- och utsugssystem ska finnas tillgängliga, vid behov. Dessa system ska vara utformade och konstruerade så att de minimerar risken för kontaminering och korskontaminering och ska omfatta utrustning för kontroll av lufttryck, mikroorganismer, i tillämpliga fall, damm, luftfuktighet och temperatur, på ett sätt som lämpar sig för tillverkningssteget. Särskild uppmärksamhet ska ägnas åt att minimera riskerna för kontaminering och korskontaminering i områden där aktiva substanser exponeras för omgivningen.

10.   Om luft återcirkuleras till produktionsområden ska lämpliga åtgärder vidtas för att kontrollera riskerna för kontaminering och korskontaminering.

11.   Monterade rör ska identifieras på lämpligt sätt genom identifiering av enskilda ledningar, dokumentation, datorkontrollsystem eller andra metoder.

12.   Avlopp ska vara av lämplig storlek och ska vara försedda med luftgap eller någon annan lämplig anordning som förhindrar återflöde, i tillämpliga fall.

13.   Alla områden ska ha tillräcklig belysning för att rengöring, underhåll och korrekt drift ska kunna utföras.

14.   Avloppsvatten, sopor och annat avfall i och från byggnader och deras närmaste omgivning ska bortskaffas i tid, under betryggande och hygieniska betingelser. Behållare och rör för avfallsmaterial ska vara tydligt märkta.

15.   En master file för anläggningen ska utarbetas för varje tillverkningsanläggning, och denna ska innehålla en övergripande beskrivning av lokalerna, av verksamheten vid tillverkningsanläggningen och av det kvalitetssystem som tillämpas. Denna master file ska följa förlagan i bilaga VI till kommissionens genomförandeförordning genomförandeförordning (EU) 2025/2091 om god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel.

1.   Vatten som används vid tillverkning av aktiva substanser ska lämpa sig för den avsedda användningen.

2.   Vatten som används vid tillverkning av aktiva substanser ska vara av åtminstone dricksvattenkvalitet, om inte annat motiveras.

3.   När dricksvattenkvalitet inte räcker för att säkerställa de aktiva substansernas kvalitet och strängare vattenkvalitetsspecifikationer krävs ska lämpliga specifikationer för fysikaliska, kemiska och mikrobiologiska egenskaper, icke önskvärda organismer och endotoxiner fastställas.

4.   Om vatten som används vid tillverkning av aktiva substanser behandlas av tillverkaren för att uppnå en fastställd kvalitet ska den process som vattnet genomgår valideras och övervakas, och åtgärdsgränser ska fastställas för att säkerställa vattnets kvalitet.

5.   Vatten som används i de slutliga isolerings- och reningsstegen i produktionen av en icke-steril aktiva substans som är avsedd för produktion av ett sterilt veterinärmedicinskt läkemedel ska övervakas och kontrolleras med avseende på antal mikroorganismer, icke önskvärda organismer samt endotoxiner.

1.   Såvida inte validerade inaktiverings- och rengöringsförfaranden har fastställts och upprätthålls ska särskilda produktionsområden användas för infektiösa material eller material med hög farmakologisk aktivitet eller toxicitet.

2.   Lämpliga åtgärder ska fastställas och vidtas för att förhindra korskontaminering från bland annat personal och material som förflyttas från ett område till ett annat.

3.   Produktionsverksamhet (inklusive vägning, malning eller förpackning) när det gäller högtoxiska icke-farmaceutiska material såsom biocider och växtskyddsmedel får inte äga rum i lokaler som används för produktion av aktiva substanser.

4.   Hantering och lagring av högtoxiska icke-farmaceutiska material ska åtskiljas från aktiva substanser.

5.   Ett omfattande och ändamålsenligt kvalitetssystem med lämplig kvalitetskontroll och kvalitetsriskhantering ska användas för att avgöra om produktionsområden behöver användas för produktion av flera olika aktiva substanser och i vilken utsträckning, och för att minska risken för kontaminering.

1.   Skriftliga förfaranden ska upprättas för att tilldela ansvar för sanering och beskriva rengöringsscheman, metoder, utrustning och material som ska användas för rengöring av byggnader och lokaler.

2.   Skriftliga förfaranden ska också upprättas för användningen av lämpliga rodenticider, insekticider, fungicider, gasningsmedel samt rengörings- och desinficeringsmedel för att förhindra kontaminering av utrustning, råmaterial, förpacknings- eller märkningsmaterial, aktiva substanser eller intermediat.

1.   Utrustning för tillverkningsprocesser för aktiva substanser eller intermediat ska

2.   Viktig utrustning och permanent installerade tillverkningslinjer som används vid produktion av aktiva substanser eller intermediat ska identifieras på lämpligt sätt.

3.   Substanser som krävs för drift av utrustning som används vid tillverkningsprocesser, såsom smörjmedel, värmebärare eller kylmedel, får inte komma i kontakt med de aktiva substanserna eller intermediaten. Avvikelser från detta krav ska utvärderas för att kontrollera att de aktiva substansernas eller intermediatens ändamålsenlighet inte påverkas. När så är möjligt ska de smörjmedel och oljor som används under drift av utrustning som används vid tillverkningsprocesser vara av livsmedelskvalitet.

4.   Stängd eller sluten utrustning ska användas när så är lämpligt. Om öppen utrustning används eller om utrustning öppnas ska lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas för att minimera risken för kontaminering.

5.   Tillverkaren ska säkerställa att aktuella ritningar finns tillgängliga för utrustning som används vid tillverkningsprocesser och kritiska installationer såsom instrument och mediasystem.

1.   Tillverkare ska fastställa följande:

2.   Rengöringsförfarandena ska vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra rengöring av varje typ av utrustning på ett reproducerbart och ändamålsenlighet sätt, och ska omfatta en beskrivning av följande:

3.   Utrustning och redskap ska rengöras, lagras och vid behov saneras eller steriliseras för att förhindra kontaminering eller överföring av ett material som skulle påverka de aktiva substansernas eller intermediatens kvalitet utöver de fastställda specifikationerna för de aktiva substanserna eller intermediaten.

4.   Om utrustning är avsedd att användas för kontinuerlig produktion eller kampanjtillverkning av en serie av satser av samma aktiva substans eller intermediat i följd ska utrustningen rengöras med lämpliga intervall för att förhindra ansamling och överföring av kontaminanter.

5.   Utrustning som inte är avsedd att användas för kontinuerlig produktion eller kampanjtillverkning av en serie av satser av samma aktiva substans eller intermediat i följd ska rengöras mellan produktion av olika material för att förhindra korskontaminering.

6.   Acceptanskriterier för produktrester och valet av rengöringsförfaranden och rengöringsmedel ska fastställas och skälen till dessa val ska dokumenteras.

7.   Utrustningen ska identifieras med avseende på dess innehåll och renhetsstatus.

1.   Tillverkare ska säkerställa att följande krav uppfylls:

2.   Avvikelser från certifierade standarder för kalibrering av kritisk utrustning ska undersökas för att fastställa den potentiella inverkan på kvaliteten hos de aktiva substanser eller intermediat som tillverkats med den berörda utrustningen sedan den senaste lyckade kalibreringen.

1.   Datoriserade system för god tillverkningssed för aktiva substanser ska valideras, med beaktande av hur versatilt, komplext och kritiskt det datoriserade systemet är.

2.   Lämplig installations- och funktionskvalificering ska visa att maskinvaran och programvaran klarar av att utföra de tilldelade uppgifterna.

3.   Kommersiellt tillgänglig programvara som har kvalificerats ska inte kräva samma nivå av testning som programvara som inte är kommersiellt tillgänglig. Om ett befintligt datoriserat system inte valideras vid den tidpunkt då det installeras ska det valideras retrospektivt om lämplig dokumentation finns tillgänglig.

4.   Datoriserade system ska ha kontrollfunktioner som förhindrar obehörig åtkomst eller ändring eller utelämnande av uppgifter. Alla uppgiftsändringar ska dokumenteras och granskas i verifieringskedjan.

5.   Det ska finnas skriftliga förfaranden för drift och underhåll av datoriserade system.

6.   Om kritiska uppgifter matas in manuellt ska en ytterligare kontroll av att posten är korrekt göras av en annan operatör eller av själva systemet.

7.   Incidenter i datoriserade system som kan påverka de aktiva substansernas eller intermediatens kvalitet eller registers eller testresultats tillförlitlighet ska dokumenteras och undersökas.

8.   Förändringar av det datoriserade systemet ska göras i enlighet med ett förfarande för kontroll av förändringar och ska formellt godkännas, dokumenteras och testas, i tillämpliga fall. Register ska föras över alla förändringar av det datoriserade systemet, inklusive förändringar och förbättringar av maskinvara, programvara och andra kritiska komponenter i systemet. Dessa register ska visa att det datoriserade systemet är kontinuerligt validerat.

9.   Det ska finnas ett system för säkerhetskopiering för att förhindra avbrott eller fel i det datoriserade systemet som leder till permanent förlust av uppgifter.

10.   Dataskydd ska säkerställas för alla datoriserade system.

11.   Uppgifter får även registreras på andra sätt utöver det datoriserade systemet.

1.   Ett dokumentationssystem som lämpar sig för att uppnå målen med kvalitetsstyrningssystemet ska inrättas och upprätthållas.

2.   Dokumentationssystemet ska på ett heltäckande sätt innehålla anvisningar och specifikationer som rör tillverkningen av aktiva substanser och intermediat, samt annan dokumentation som är relevant för kvalitetsstyrningssystemet, och ska säkerställa att register förs över all verksamhet som direkt eller indirekt kan påverka de aktiva substansernas eller intermediatens kvalitet. Dokumentationssystemet ska innehålla en uppgift om bevarandetiden för varje dokument eller register.

3.   Alla produktions-, kontroll- och distributionsregister för en sats ska bevaras i minst ett år efter satsens utgångsdatum.

4.   Genom undantag från punkt 3 ska register för aktiva substanser med datum för omanalys bevaras i minst tre år efter det att hela satsen har distribuerats.

5.   Dokumentens innehåll ska vara otvetydigt och uppdaterat.

6.   Dokumentation får föras i en rad olika format och kraven i detta kapitel är tillämpliga oavsett format. Om elektroniska eller fotografiska system, videosystem eller andra databehandlingssystem används ska de relevanta systemen först valideras för att säkerställa att de är lämpliga för lagring av uppgifterna under den föreskrivna lagringstiden.

7.   Lämplig utrustning för datahämtning och ett sätt att framställa papperskopior ska finnas lätt tillgängliga om förminskningsteknik såsom mikrofilm eller elektroniska register används för att bevara specifikationer, anvisningar, förfaranden eller register.

8.   Under bevarandetiden ska dokumenten och registren finnas lätt tillgängliga vid den anläggning där den verksamhet som beskrivs i dessa dokument och register ägt rum.

9.   Elektroniska signaturer på dokument och register ska vara autentiserade och säkra.

1.   Specifikationer ska fastställas för

2.   Specifikationer ska fastställas för alla andra material som används vid produktionen av aktiva substanser och intermediat som väsentligt kan påverka de aktiva substansernas och intermediatens kvalitet.

3.   Acceptanskriterier ska fastställas och dokumenteras för processkontroller.

1.   Register ska föras över användning, rengöring, sanering, sterilisering och underhåll av viktig utrustning. Dessa register ska innehålla följande:

2.   Enskilda register krävs inte för utrustning som används för tillverkning av en enda aktiv substans eller ett enda intermediat, förutsatt att satserna tillverkas i en spårbar följd.

3.   Register över användning, rengöring, sanering, sterilisering och underhåll av viktig utrustning får antingen ingå i satsregistret eller föras separat.

1.   Lämpliga register ska föras för att göra det möjligt att spåra en sats hela historik.

2.   Register över mottagande och satsbearbetning ska föras för varje leverans av material som används vid tillverkningen, inklusive råmaterial, intermediat och märknings- och förpackningsmaterial. Dessa register ska innehålla följande:

3.   Referensetiketter ska sparas för jämförelse med utfärdade etiketter.

1.   Ett huvuddokument för produktion för varje aktiv substans och intermediat ska utarbetas, dateras och undertecknas av en person och oberoende kontrolleras, dateras och undertecknas av en annan person på kvalitetsenheten.

2.   Det huvuddokument för produktion som avses i punkt 1 ska innehålla följande:

1.   Register över produktion av satser ska utarbetas för varje aktiv substans och intermediat. Dessa register över produktion av satser ska

2.   Register över produktion av satser och kontroller ska innehålla

3.   Skriftliga förfaranden ska upprättas och följas för undersökningar av kritiska avvikelser från förfaranden och anvisningar eller varje ovanlig händelse som kan påverka tillverkningen eller testningen av den aktiva substansen eller bristande överensstämmelse med specifikationerna för en sats av aktiva substanser eller intermediat. Undersökningen ska omfatta andra satser som kan ha påverkats av denna avvikelse eller bristande överensstämmelse.

1.   Register över laboratoriekontroller ska utarbetas för varje aktiv substans. Dessa register över laboratoriekontroller ska innehålla fullständiga uppgifter från alla tester som utförts för att säkerställa överensstämmelse med fastställda specifikationer och standarder, inklusive granskningar och analyser och särskilt följande:

2.   Register över laboratoriekontroller ska också innehålla fullständiga uppgifter om

1.   Skriftliga förfaranden ska upprättas och följas för granskning och godkännande av det register över produktion av satser som avses i artikel 26 och det register över laboratoriekontroller som avses i artikel 27, för att säkerställa att den aktiva substansen eller intermediatet överensstämmer med fastställda specifikationer innan en sats frisläpps.

2.   Register över produktion av satser och laboratoriekontroller som avser icke-kritiska processteg får granskas av personal med lämpliga kvalifikationer eller andra enheter i enlighet med förfaranden som godkänts av kvalitetsenheten.

3.   Alla rapporter om avvikelser, undersökningar och resultat som inte överensstämmer med specifikationerna ska granskas, som en del av granskningen av satsregistret, innan satsen frisläpps.

4.   Kvalitetsenheten kan delegera ansvaret och befogenheten för frisläppning av intermediat till produktionsenheten, med undantag för de intermediat som avsänds utanför tillverkarens kontroll.

1.   Hantering av material, inklusive aspekter som rör mottagande, identifiering, karantän, lagring, hantering, provtagning, testning och godkännande eller kassering, ska ske i enlighet med skriftliga förfaranden eller anvisningar och dokumenteras på lämpligt sätt.

2.   Leverantörer av material som används vid tillverkningen av den aktiva substansen ska godkännas av kvalitetsenheten efter verifiering av lämpligheten. När det gäller kritiska material är kvalificering av leverantörer ett krav. Nivån av tillsyn ska stå i proportion till riskerna med de enskilda materialen.

3.   Alla material ska köpas in i enlighet med den relevanta specifikationen.

4.   Om leverantören av ett kritiskt material inte är tillverkaren av det materialet ska tillverkarens namn och adress vara kända för tillverkaren av intermediatet eller den aktiva substansen.

5.   Förändringar vad gäller försörjningskällan till kritiska råmaterial ska hanteras i enlighet med kapitel XIII.

1.   Vid mottagandet ska det kontrolleras visuellt att varje behållare eller grupp av behållare av material är korrekt märkt och att det finns ett samband mellan det namn som leverantören använder och det namn som tillverkaren använder, om de är olika.

2.   Skador på behållare och andra problem (t.ex. bevis för manipulering av förseglingar eller bevis för att förpackningen är bruten) som kan ha en negativ inverkan på materialets kvalitet ska undersökas.

3.   Inkommande material ska fysiskt eller administrativt placeras i karantän omedelbart efter mottagandet tills frisläppningen har godkänts av en ansvarig person, efter verifiering av överensstämmelse med de relevanta specifikationerna.

4.   Innan inkommande material blandas med befintliga lager (t.ex. lösningsmedel eller lager i silo) ska de identifieras som korrekta, vid behov testas, och frisläppas. Det ska finnas förfaranden för att förhindra att material felaktigt lossas i befintliga lager.

5.   När bulkleveranser sker i fordonstankar som inte är avsedda endast för detta ändamål ska det garanteras att det inte förekommer någon korskontaminering. Detta kan garanteras på ett eller flera av följande sätt:

6.   Stora behållare för lagring och komponenter som grenkopplingar, inlopps- och utloppsrör ska identifieras på lämpligt sätt.

7.   Varje behållare eller grupp av behållare med inkommande material ska tilldelas och identifieras med ett särskilt kod-, sats- eller mottagningsnummer. Detta nummer ska användas för att dokumentera den efterföljande användningen av varje sats.

8.   Det ska finnas ett system för att identifiera statusen för varje sats vid mottagande och karantän.

1.   Åtminstone ett test ska utföras för att verifiera identiteten på varje sats av inkommande material. Leverantörens analysintyg får användas i stället för testning, förutsatt att tillverkaren har ett system för att utvärdera leverantörer.

2.   Leverantörsgodkännandet ska omfatta en utvärdering som ger tillräckliga bevis (t.ex. tidigare efterlevnad) för att tillverkaren konsekvent tillhandahåller material som uppfyller de relevanta specifikationerna.

3.   En fullständig analys ska utföras på minst tre satser av inkommande material innan intern testning av detta material minskas. Denna fullständiga analys ska utföras med lämpliga intervall och jämföras med leverantörens analysintyg.

4.   Analysintygens tillförlitlighet ska kontrolleras regelbundet.

5.   Genom undantag från punkt 1 behöver processhjälpmedel, farliga eller högtoxiska råmaterial, andra specialmaterial eller material som överförs till en annan enhet under tillverkarens kontroll inte testas om det finns ett analysintyg från leverantören som visar att dessa material överensstämmer med fastställda specifikationer. Fastställandet av dessa materials identitet ska omfatta en visuell kontroll av behållare, etiketter och registrering av satsnummer. Om dessa material inte testas på plats ska detta motiveras och dokumenteras.

1.   Personal som ansvarar för provtagning ska få utbildning i metoder och utrustning för provtagning, riskerna för korskontaminering, försiktighetsåtgärder som ska iakttas för instabila eller sterila substanser, behovet av att dokumentera oförutsedda eller ovanliga omständigheter samt andra aspekter som är relevanta för provtagningen.

2.   Prover ska vara representativa för den sats av material som de tas från. Provtagningen ska ske i enlighet med skriftliga förfaranden som beskriver åtminstone följande:

3.   Antalet behållare som ska provtas och provets storlek ska baseras på en provtagningsplan som ska ta hänsyn till följande:

4.   Provtagning ska utföras på fastställda platser och genom förfaranden som är utformade för att förhindra kontaminering av det provtagna materialet och kontaminering av andra material.

5.   Behållare från vilka prover tas ska öppnas försiktigt och sedan stängas igen. De ska märkas så att det framgår att ett prov har tagits.

6.   Provbehållare ska vara försedda med en etikett som anger innehåll, satsnummer, provtagningsdatum och vilka behållare proverna har tagits från.

1.   Råmaterial för tillverkning av aktiva substanser eller intermediat ska vägas eller mätas under lämpliga förhållanden som inte påverkar deras lämplighet för användning.

2.   Vågar och mätutrustning ska ha ett lämpliga intervall och lämplig precision för att säkerställa vägningarnas noggrannhet.

3.   När ett material delas upp för senare användning i produktionsverksamhet ska den behållare där materialet placeras vara lämplig och identifieras så att följande information är tillgänglig:

4.   Kritisk verksamhet, inklusive kritisk vägning, mätning eller uppdelning, ska verifieras eller genomgå en likvärdig kontroll. Före användning ska tillverkaren säkerställa att dess produktionspersonal verifierar att materialet är det material som anges i satsregistret för den aktiva substansen eller intermediatet i fråga.

5.   Den faktiska avkastningen ska jämföras med den förväntade avkastningen i bestämda steg i produktionsprocessen. Förväntad avkastning med lämpliga intervall ska fastställas på grundval av tidigare laboratoriedata, data från satser av pilotstorlek eller tillverkningsdata. Avkastningsavvikelser kopplade till kritiska processteg ska undersökas för att fastställa deras inverkan eller potentiella inverkan på de berörda satsernas resulterande kvalitet.

6.   Alla avkastningsavvikelser ska dokumenteras och förklaras. Alla kritiska avvikelser ska undersökas.

7.   Bearbetningsstatusen för viktig utrustning ska anges antingen på den enskilda utrustningen eller genom lämplig dokumentation, datorkontrollsystem eller andra metoder.

8.   Material som ska reprocessas eller omarbetas ska kontrolleras på lämpligt sätt för att förhindra obehörig användning.

1.   Skriftliga förfaranden ska upprättas för att övervaka arbetsgången och kontrollera resultatet av bearbetningssteg som orsakar variationer i de aktiva substansernas och intermediatens kvalitet. Processkontroller och acceptanskriterier för dem ska fastställas på grundval av den information som samlats in i utvecklingssteget eller historiska data.

2.   Acceptanskriterierna och testningens typ och omfattning får baseras på

3.   Mindre stränga processkontroller kan vara lämpliga i tidiga bearbetningssteg, medan strängare kontroller kan vara lämpliga i senare bearbetningssteg (t.ex. isolerings- och reningssteg).

4.   Kritiska processkontroller och kritisk processövervakning, inklusive kontrollpunkter och kontrollmetoder, ska anges skriftligen och godkännas av kvalitetsenheten.

5.   Processkontroller får utföras av personal med lämpliga kvalifikationer på produktionsavdelningen. Processen får justeras utan förhandsgodkännande från kvalitetsenheten om dessa justeringar ligger inom fastställda gränser som godkänts av kvalitetsenheten. Alla tester och resultat ska dokumenteras fullt ut som en del av satsregistret.

6.   Skriftliga förfaranden ska beskriva provtagningsmetoderna för material, intermediat och aktiva substanser under processen. Dessa förfaranden ska vara utformade för att förhindra kontaminering av det provtagna materialet och av andra intermediat eller aktiva substanser. Förfaranden ska upprättas för att säkerställa provernas integritet efter insamlingen.

7.   Resultat som inte överensstämmer med specifikationerna ska undersökas.

8.   Genom undantag från punkt 7 krävs inte undersökningar av resultat som inte överensstämmer med specifikationerna för tester under processen som utförs i syfte att övervaka eller justera processen.

1.   Satser som inte överensstämmer med specifikationerna får inte blandas med andra satser i syfte att uppfylla specifikationerna.

2.   Varje sats som ingår i blandningen ska

3.   Godtagna blandningsprocesser omfattar

4.   Blandningsprocesser ska kontrolleras och dokumenteras på lämpligt sätt och den blandade satsen ska testas för överensstämmelse med fastställda specifikationer, vid behov.

5.   Satsregistret för blandningsprocessen ska göra det möjligt att identifiera de enskilda satser som ingår i blandningen.

6.   Om den aktiva substansens fysikaliska egenskaper är kritiska (t.ex. aktiva substanser avsedda för användning i fasta orala läkemedelsformer eller suspensioner) ska blandningsprocesserna valideras för att visa att den blandade satsen är homogen. Validering ska omfatta testning av kritiska egenskaper (t.ex. partikelstorleksfördelning, bulkdensitet och stampdensitet) som kan påverkas av blandningsprocessen.

7.   Om blandningen kan påverka hållbarheten negativt ska de slutliga blandade satserna genomgå en hållbarhetstestning.

8.   Den blandade satsens utgångsdatum eller datum för omanalys ska grundas på tillverkningsdatumet för de äldsta ändslattarna eller den äldsta satsen i blandningen.

1.   Överföring av restmaterial till senare satser får inte leda till överföring av nedbrytningsprodukter eller mikrobiell kontaminering som kan ha en negativ inverkan på den aktiva substansens renhetsprofil.

2.   Produktionsprocesser ska utföras på ett sätt som förhindrar kontaminering av aktiva substanser eller intermediat med andra material.

3.   Försiktighetsåtgärder ska vidtas för att förhindra kontaminering vid hantering av aktiva substanser efter rening.

1.   Skriftliga förfaranden ska upprättas för att beskriva mottagande, identifiering, karantän, provtagning, granskning eller testning, frisläppning och hantering av förpacknings- och märkningsmaterial.

2.   Förpacknings- och märkningsmaterial ska överensstämma med fastställda specifikationer. Förpacknings- och märkningsmaterial som inte överensstämmer med specifikationerna ska kasseras för att undvika att de används i processer som de inte är lämpade för.

1.   Behållare ska ge tillräckligt skydd mot försämring eller kontaminering av de aktiva substanserna eller intermediaten som kan ske vid transport och lagring.

2.   Behållare ska vara rena och, beroende på vilka aktiva substanser eller intermediat det rör sig om, sanerade för att säkerställa att de är lämpliga för den avsedda användningen. Behållarna får inte ha några reaktiva, additiva eller absorptiva egenskaper som kan påverka de aktiva substansernas eller intermediatens kvalitet utöver de fastställda gränsvärdena.

3.   Om behållare återanvänds ska de rengöras i enlighet med dokumenterade förfaranden och alla tidigare etiketter ska tas bort eller utplånas.

1.   Tillträde till områden där etiketter lagras ska vara begränsat till behörig personal.

2.   Förfaranden ska tillämpas för att återräkna den mängd etiketter som utfärdats, använts och returnerats och för att upptäcka skillnader mellan antalet märkta behållare och antalet utfärdade etiketter. Sådana skillnader ska undersökas och undersökningen ska godkännas av kvalitetsenheten.

3.   Alla överblivna etiketter med satsnummer eller annan satsrelaterad tryckning ska destrueras. Returnerade etiketter ska hanteras och lagras på ett sätt som möjliggör korrekt identifiering och förhindrar sammanblandning av etiketter.

4.   Inaktuella och föråldrade etiketter ska destrueras och bortskaffandet dokumenteras.

5.   Tryckanordningar som används för att trycka etiketter för förpackningsprocesser ska kontrolleras för att säkerställa att all tryckning överensstämmer med trycket i registret över produktion av satser.

6.   För tryckta etiketter som utfärdats för en sats ska det noggrant kontrolleras att de är rätt etiketter för satsen och att de överensstämmer med specifikationerna i huvudregistret för produktion. Resultaten av denna kontroll ska dokumenteras.

7.   En av de tryckta etiketter som används för den berörda satsen ska ingå i registret över produktion av satser.

1.   Dokumenterade förfaranden ska upprättas för att säkerställa att rätt förpackningsmaterial och etiketter används.

2.   Lämpliga åtgärder ska vidtas för att undvika sammanblandning av förpackningsmaterial eller etiketter. Denna verksamhet ska vara fysiskt eller rumsligt avskild från verksamhet som inbegriper andra intermediat eller aktiva substanser.

3.   Etiketter som används på behållare med intermediat eller aktiva substanser ska vara försedda med namnet eller id-koden, produktens satsnummer samt uppgifter om lagringsvillkor, när denna information är av avgörande betydelse för att garantera de aktiva substansernas eller intermediatens kvalitet.

4.   Om intermediatet eller den aktiva substansen avses överföras utanför tillverkarens kontroll ska tillverkarens namn och adress, mängden innehåll, särskilda transportvillkor och eventuella särskilda rättsliga krav också anges på etiketten. För intermediat eller aktiva substanser med ett utgångsdatum ska utgångsdatumet anges på etiketten och i analysintyget. För intermediat eller aktiva substanser med ett datum för omanalys ska datumet för omanalys anges på etiketten och i analysintyget.

5.   Förpacknings- och märkningslokaler ska inspekteras omedelbart före användning för att säkerställa att alla material som inte behövs för nästa förpackningsprocess har avlägsnats. Denna inspektion ska dokumenteras i registret över produktion av satser, anläggningsjournalen eller något annat dokumentationssystem.

6.   Förpackade och märkta intermediat eller aktiva substanser ska kontrolleras för att säkerställa att behållare och förpackningar för satsen är försedda med korrekt etikett. Denna kontroll ska ingå i förpackningsprocessen. Resultaten av sådana kontroller ska dokumenteras i registren över produktion av satser eller kontroller.

7.   Behållare med intermediat eller aktiva substanser som transporteras utanför tillverkarens kontroll ska förseglas på ett sådant sätt att om förseglingen är bruten eller saknas kommer mottagaren att veta att innehållet kan ha ändrats.

1.   Alla material som används vid tillverkning av aktiva substanser ska lagras och hanteras under lämpliga förhållanden (t.ex. kontrollerad temperatur och fuktighet, vid behov) för att säkerställa deras kvalitet och förhindra nedbrytning, kontaminering och korskontaminering.

2.   När lagringsförhållandena är kritiska för upprätthållandet av materialets egenskaper ska register föras över dessa förhållanden.

3.   Material som lagras i pappbehållare, pappåsar eller papplådor får inte lagras på golvet och ska, vid behov, ha tillräckligt med utrymme mellan sig för att möjliggöra rengöring och inspektion.

4.   Material får inte lagras så länge att deras kvalitet försämras. Material ska kontrolleras så att det äldsta materialet används först.

5.   Vissa material i lämpliga behållare får lagras utomhus, förutsatt att de identifierande etiketterna förblir läsbara och att behållarna rengörs korrekt före öppning och användning.

6.   Kasserade material ska identifieras och kontrolleras inom ett karantänsystem som är utformat för att förhindra att de används vid tillverkning utan tillstånd.

7.   Det ska finnas separata områden för lagring av material i karantän och kasserade, returnerade eller indragna material.

1.   Aktiva substanser och intermediat får endast frisläppas för distribution till tredje parter efter det att de har frisläppts av kvalitetsenheten.

2.   Aktiva substanser och intermediat kan överföras i karantän till en annan enhet under tillverkarens kontroll när detta har godkänts av kvalitetsenheten och om det finns lämpliga kontroller och dokumentation.

3.   Aktiva substanser och intermediat ska transporteras på ett sådant sätt att deras kvalitet inte försämras.

4.   Särskilda transport- eller lagringsvillkor för en aktiv substans eller ett intermediat ska anges på etiketten.

5.   När det gäller verksamhet som läggs ut på entreprenad som avses i kapitel XVI ska tillverkaren (kontraktsgivaren) säkerställa att uppdragstagaren (kontraktstagaren) får den information som krävs för att utföra den verksamhet som läggs ut på entreprenad och att kontraktstagaren uppfyller de tillämpliga transport- och lagringsvillkoren.

6.   Det ska finnas ett system för att spåra hur varje sats av intermediat eller aktiv substans har distribuerats så att den kan dras in.

1.   Alla specifikationer, provtagningsplaner och testförfaranden ska vara vetenskapligt motiverade och lämpliga för att säkerställa att råmaterial, intermediat, aktiva substanser samt etiketter och förpackningsmaterial uppfyller fastställda kvalitets- och renhetsstandarder.

2.   Specifikationer och testförfaranden ska överensstämma med villkoren för godkännandet för försäljning. Det kan finnas specifikationer utöver dem som anges i villkoren för godkännandet för försäljning.

3.   Specifikationer, provtagningsplaner och testförfaranden, inklusive ändringar av dem, ska utarbetas av lämplig organisatorisk enhet och granskas och godkännas av kvalitetsenheten.

4.   Lämpliga specifikationer ska fastställas för aktiva substanser i enlighet med vedertagna standarder och i överensstämmelse med tillverkningsprocessen.

5.   Specifikationerna för den aktiva substansen ska innehålla en kontroll av föroreningar (t.ex. organiska föroreningar, oorganiska föroreningar och lösningsmedelsrester). Om det finns en specifikation för mikrobiologisk renhet för den aktiva substansen ska lämpliga åtgärdsgränser för antalet mikroorganismer och icke önskvärda organismer fastställas och iakttas. Om det finns en specifikation för endotoxiner för den aktiva substansen ska lämpliga åtgärdsgränser fastställas och iakttas.

6.   Laboratoriekontroller ska övervakas och dokumenteras när de utförs.

7.   Förfaranden ska fastställas för undersökning och dokumentation av resultat som inte överensstämmer med specifikationerna. Dessa förfaranden ska kräva analys av uppgifter, bedömning av hur kritiska dessa resultat är, arbetsfördelning för korrigerande åtgärder och slutsatser. Ny provtagning eller omanalys efter resultat som inte överensstämmer med specifikationerna ska utföras enligt ett dokumenterat förfarande.

8.   Förfaranden ska fastställas för beredning av reagens och standardlösningar och för märkning av dessa. Utgångsdatum ska tillämpas enligt vad som är lämpligt för reagens med analytisk kvalitet eller standardlösningar.

9.   Primära referensstandarder ska lämpa sig för den avsedda användningen. Källan till varje primär referensstandard ska dokumenteras. Register ska föras för lagring och användning av varje primär referensstandard enligt leverantörens rekommendationer.

10.   Primära referensstandarder som erhållits från en officiellt erkänd källa får användas utan testning om de lagras under förhållanden som överensstämmer med leverantörens rekommendationer.

11.   Om en primär referensstandard inte är tillgänglig från en officiellt erkänd källa ska en intern primär referensstandard fastställas. Lämplig testning ska utföras för att fullt ut fastställa den interna primära referensstandardens identitet och renhet. Lämplig dokumentation för denna testning ska föras.

12.   Sekundära referensstandarder ska beredas, identifieras, testas, godkännas och lagras. Lämpligheten hos varje sats av sekundär referensstandard ska fastställas före den första användningen genom jämförelse med en primär referensstandard. Varje sats av sekundär referensstandard ska regelbundet rekvalificeras enligt ett skriftligt protokoll.

1.   Lämpliga laboratorieförsök för att fastställa överensstämmelse med specifikationerna ska utföras för varje sats av aktiv substans och intermediat.

2.   En renhetsprofil som beskriver identifierade och oidentifierade föroreningar i en typisk sats som producerats genom en särskild kontrollerad produktionsprocess ska fastställas för varje aktiv substans. Renhetsprofilen ska omfatta

3.   Genom undantag från punkt 2 är renhetsprofiler inte nödvändiga för aktiva substanser som härrör från växter eller djurvävnader.

4.   Renhetsprofilen ska med lämpliga intervall jämföras med renhetsprofilen enligt villkoren för godkännandet för försäljning eller med historiska data för att upptäcka förändringar av den aktiva substansen som beror på förändringar av råmaterial, driftsparametrar för utrustning eller produktionsprocessen.

5.   Lämpliga mikrobiologiska tester ska utföras på varje sats av intermediat och aktiv substans om mikrobiell kvalitet anges.

1.   På begäran ska analysintyg utfärdas för varje sats av intermediat eller aktiv substans.

2.   Analysintyget ska innehålla åtminstone

3.   Intyg ska dateras och undertecknas av behörig personal vid kvalitetsenheten och ska innehålla den ursprungliga tillverkarens namn, adress och telefonnummer.

4.   Om analysen har utförts av enheter som deltar i ompackning eller reprocessing ska analysintyget innehålla namn, adress och telefonnummer för den enhet som deltar i ompackning eller reprocessing samt uppgift om den ursprungliga tillverkarens namn.

5.   När nya intyg utfärdas av enheter som deltar i ompackning eller reprocessing, eller för deras räkning, ska dessa intyg innehålla namn, adress och telefonnummer för det laboratorium som utförde analysen. De ska innehålla uppgift om den ursprungliga tillverkarens namn och adress och om det ursprungliga satsintyget, varav en kopia ska bifogas.

1.   Tillverkare ska införa ett dokumenterat program för fortlöpande hållbarhet för att övervaka hållbarhetsuppgifter för aktiva substanser. Resultaten ska användas för att bekräfta lämpliga lagringsförhållanden och datum för omanalys eller utgångsdatum.

2.   De testförfaranden som används i hållbarhetsstudier ska vara lämpliga för den aktiva substansen och valideras.

3.   Hållbarhetsprover ska lagras i behållare som simulerar den behållare i vilken produkten saluförs.

4.   De tre första satserna av produktionsstorlek ska ingå i programmet för fortlöpande hållbarhet för att bekräfta datumet för omanalys eller utgångsdatumet.

5.   Genom undantag från punkt 4 får färre än tre satser användas om uppgifter från tidigare studier visar att den aktiva substansens hållbarhet väntas vara minst två år.

6.   Efter det att de tre första satserna av produktionsstorlek har inkluderats i programmet för fortlöpande hållbarhet ska minst en sats per år av den tillverkade aktiva substansen ingå i programmet för fortlöpande hållbarhet, utom när ingen sats produceras under ett visst år eller när en annan frekvens är motiverad av någon annan anledning.

7.   För aktiva substanser med kort hållbarhetstid ska hållbarhetstestningen utföras oftare. När det finns uppgifter som bekräftar att den aktiva substansens hållbarhet inte äventyras får eliminering av vissa testintervall övervägas.

8.   När så är lämpligt ska hållbarhetstestningen av aktiva substanser utföras enligt villkoren i riktlinjen för hållbarhetstestning av nya veterinärmedicinska substanser och läkemedel (5).

1.   Om ett intermediat avses överföras utanför tillverkarens kontroll och ett utgångsdatum eller datum för omanalys tilldelas ska styrkande hållbarhetsinformation finnas tillgänglig (t.ex. offentliggjorda uppgifter och testresultat).

2.   Den aktiva substansens utgångsdatum eller datum för omanalys ska baseras på en utvärdering av uppgifter från hållbarhetsstudier.

3.   Preliminära utgångsdatum eller datum för omanalys för den aktiva substansen får baseras på satser av pilotstorlek om följande villkor är uppfyllda:

1.   Referensprover ska sparas för eventuell framtida utvärdering av kvaliteten på satser av aktiva substanser, inte för framtida hållbarhetstestning.

2.   Referensprover av varje sats av aktiv substans ska bevaras i minst ett år efter satsens utgångsdatum, eller tre år efter det att satsen har distribuerats, beroende på vilket som är längre.

3.   I fråga om aktiva substanser med datum för omanalys ska referensprov bevaras i minst tre år efter att tillverkaren har distribuerat hela satsen.

4.   Referensprov ska lagras i samma förpackningssystem i vilket den aktiva substansen lagras eller i ett som är likvärdigt med eller mer skyddande än det förpackningssystem i vilket produkten saluförs.

5.   Tillräckliga mängder ska bevaras för att kunna utföra åtminstone två fullständiga analyser enligt farmakopén eller, när det inte finns någon farmakopémonografi, två fullständiga specifikationsanalyser.

1.   Tillverkarnas övergripande riktlinjer och metoder för validering, inklusive validering av produktionsprocesser, rengöringsförfaranden, analysmetoder, testförfaranden för processkontroller, datoriserade system och utseende av personer som ansvarar för utformning, granskning, godkännande och dokumentering i varje valideringsfas, ska fastställas och dokumenteras.

2.   De aktiva substansernas kritiska processparametrar eller egenskaper ska identifieras i utvecklingssteget eller utifrån historiska data, och de intervall som krävs för den reproducerbara processen ska fastställas, inklusive

3.   Validering ska även omfatta de processer som fastställts som kritiska för den aktiva substansens kvalitet och renhet.

1.   Ett skriftligt valideringsprotokoll ska upprättas med uppgifter om hur en särskild process ska utföras. Protokollet ska granskas och godkännas av kvalitetsenheten och övriga utsedda enheter.

2.   Följande ska anges i valideringsprotokollet:

3.   En valideringsrapport som hänvisar till valideringsprotokollet ska utarbetas. Valideringsrapporten ska innehålla följande:

4.   Eventuella avvikelser från valideringsprotokollet ska dokumenteras med lämplig motivering.

1.   Innan processvalideringen inleds ska kritisk utrustning och tillhörande system kvalificeras på lämpligt sätt.

2.   Kvalificering får utföras genom något eller flera av följande:

1.   Prospektiv validering ska användas för alla processer för aktiva substanser.

2.   Prospektiv validering som utförs för en process för en aktiv substans ska slutföras innan det veterinärmedicinska läkemedel som tillverkas av den aktiva substansen distribueras kommersiellt.

3.   Genom undantag från punkt 1 får pågående validering utföras i följande fall:

4.   Innan den pågående valideringen slutförs får satser frisläppas och användas vid tillverkningen av ett veterinärmedicinskt läkemedel på grundval av noggrann provtagning och testning av satserna av den aktiva substansen.

5.   Genom undantag från punkt 1 får retrospektiv validering utföras för väletablerade processer som har använts utan betydande förändringar av den aktiva substansens kvalitet som beror på förändringar av råmaterial, utrustning, system, lokaler eller produktionsprocessen. Denna valideringsmetod får användas om samtliga följande kriterier är uppfyllda:

6.   Satser som väljs ut för retrospektiv validering ska vara

7.   Bevarade prover får användas för retrospektiv valideringstestning.

1.   Antalet processomgångar för validering ska bero på processens komplexitet eller på hur kritisk den processändring som övervägs är.

2.   Minst tre på varandra följande lyckade produktionssatser ska användas för prospektiv och pågående validering. I situationer där ytterligare processomgångar krävs för att bevisa att processen är enhetlig (t.ex. komplexa processer för aktiva substanser eller processer för aktiva substanser som tar längre tid) ska detta antal ökas.

3.   För retrospektiv validering ska uppgifter från 10–30 på varandra följande satser undersökas för att bedöma processens enhetlighet.

4.   Genom undantag från punkt 3 får färre satser undersökas för retrospektiv validering, om detta är motiverat.

5.   Kritiska processparametrar ska kontrolleras och övervakas under processvalideringsstudierna. Processparametrar som inte är kopplade till kvalitet, såsom variabler som kontrolleras för att minimera energiförbrukningen eller utrustningens användning, får uteslutas från processvalideringen.

6.   Processvalideringen ska bekräfta att renhetsprofilen för varje aktiv substans håller sig inom de fastställda gränsvärdena. Renhetsprofilen ska vara jämförbar med eller bättre än historiska data och, i tillämpliga fall, jämförbar med eller bättre än den profil som fastställts under processutvecklingen eller för satser som används för pivotala kliniska studier och toxikologiska studier.

1.   Validerade system och processer ska ses över regelbundet.

2.   Om inga betydande förändringar har gjorts i systemet eller processen, och en kvalitetskontroll bekräftar att systemet eller processen konsekvent producerar material som uppfyller specifikationerna, krävs ingen revalidering.

1.   Rengöringsförfaranden ska valideras. Rengöringsvalidering ska inriktas på situationer eller processteg där kontaminering eller överföring av material utgör den största risken för den aktiva substansens kvalitet.

2.   Validering av rengöringsförfaranden ska återspegla de faktiska användningsmönstren för utrustningen. Om flera olika aktiva substanser eller intermediat tillverkas med samma utrustning och utrustningen rengörs med samma process får ett representativt intermediat eller en representativ aktiv substans väljas ut för rengöringsvalidering. Detta val ska baseras på

3.   Rengöringsvalideringsprotokollet ska innehålla en beskrivning av

4.   Provtagningen ska omfatta svabbning, sköljning eller andra metoder (t.ex. direktextraktion), beroende på vad som är lämpligt, för att detektera både olösliga och lösliga produktrester. De provtagningsmetoder som används ska göra det möjligt att kvantitativt mäta de resthalter som finns kvar på utrustningens ytor efter rengöring.

5.   Validerade analysmetoder som är tillräckligt känsliga för att detektera produktrester eller kontaminanter ska tillämpas. Detektionsgränsen för varje analysmetod ska vara tillräckligt känslig för att detektera den fastställda godtagbara rest- eller kontaminanthalten. Metodens uppnåeliga utbytesnivå ska fastställas. Gränsvärden för resthalter ska vara praktiska, uppnåbara, verifierbara och baserade på den skadligaste produktresten. Gränsvärden får fastställas på grundval av minsta kända farmakologiska, toxikologiska eller fysiologiska aktivitet för den aktiva substansen eller den skadligaste komponenten.

6.   Tester avseende rengöring eller sanering av utrustning ska omfatta mikrobiologisk och endotoxin kontaminering för de processer där det finns ett behov av att minska det totala antalet mikrobiologiska organismer eller endotoxiner i den aktiva substansen, eller för andra processer där sådan kontaminering kan ge anledning till betänkligheter (t.ex. icke-sterila aktiva substanser som används för att tillverka sterila produkter).

7.   Rengöringsförfaranden ska övervakas med lämpliga intervall efter validering för att säkerställa att dessa förfaranden är ändamålsenliga när de tillämpas under rutintillverkning. Utrustningens renhet kan övervakas med analytisk testning och visuell kontroll, när så är möjligt. Visuell kontroll kan göra det möjligt att upptäcka höga nivåer av kontaminering som är koncentrerad till små områden och som annars inte skulle upptäckas med provtagning eller analys.

1.   Analysmetoder ska valideras såvida inte den metod som används ingår i den relevanta farmakopén eller någon annan erkänd standardreferens. Lämpligheten hos alla testmetoder som används ska verifieras under faktiska användningsbetingelser och denna lämplighetsverifiering ska dokumenteras.

2.   Valideringen av analysmetoderna ska utföras i enlighet med kraven i riktlinjen för valideringsmetoder för analysförfaranden (6). Graden av analytisk validering ska återspegla syftet med analysen och steget i den aktiva substansens produktionsprocess.

3.   Fullständiga register ska föras över alla ändringar av en validerad analysmetod. Sådana register ska innehålla skälet till ändringen och lämpliga uppgifter för att verifiera att ändringen ger resultat som är lika exakta och tillförlitliga som den fastställda metoden.

1.   Ett system för formell kontroll av förändringar ska inrättas för att utvärdera alla förändringar som kan påverka produktionen och kontrollen av intermediatet eller den aktiva substansen.

2.   Skriftliga förfaranden ska beskriva identifiering, dokumentation, lämplig granskning och godkännande av förändringar av råmaterial, specifikationer, analysmetoder, lokaler, stödsystem, utrustning (inklusive maskin- och programvara), bearbetningssteg samt märknings- och förpackningsmaterial.

3.   Förslag till förändringar som är relevanta för god tillverkningssed ska utarbetas, granskas och godkännas av en lämplig organisatorisk enhet och granskas och godkännas av kvalitetsenheten.

4.   De föreslagna förändringarnas möjliga inverkan på de aktiva substansernas eller intermediatens kvalitet ska utvärderas. Ett klassificeringsförfarande kan bidra till att fastställa vilken grad av testning, validering och dokumentation som krävs för att motivera förändringar av en validerad process. Förändringar ska klassificeras (t.ex. som små eller stora) beroende på förändringarnas art och omfattning och de effekter de kan ha på processen.

5.   En vetenskaplig bedömning ska göras för att fastställa vilka ytterligare test- och valideringsstudier som är lämpliga för att motivera en förändring av en validerad process.

6.   Alla dokument som påverkas av förändringarna ska revideras och uppdateras om godkända förändringar genomförs.

7.   Efter genomförandet av förändringen ska en utvärdering göras av de första satser som tillverkas eller testas enligt de nya förhållandena.

8.   Det ska utvärderas huruvida kritiska förändringar kan påverka fastställda datum för omanalys eller utgångsdatum. Vid behov ska prover av de aktiva substanser eller intermediat som tillverkats enligt den ändrade processen inkluderas i ett påskyndat hållbarhetsprogram och programmet för fortlöpande hållbarhet.

9.   Tillverkare av veterinärmedicinska läkemedel ska underrättas om förändringar av fastställda förfaranden för produktion och processkontroll som kan påverka kvaliteten på den aktiva substans som används i det veterinärmedicinska läkemedlet.

1.   Ett intermediat eller en aktiv substans, inklusive sådana som inte överensstämmer med standarder eller specifikationer, får återinföras i tillverkningsprocessen och reprocessas genom upprepning av ett kristalliseringssteg eller andra lämpliga kemiska eller fysikaliska steg (t.ex. destillation, filtrering, kromatografi, malning) som ingår i den etablerade tillverkningsprocessen. När sådan reprocessing används för majoriteten av satser ska denna reprocessing ingå som en del av standardtillverkningsprocessen.

2.   Återinförande av oreagerat material i en process och upprepning av en kemisk reaktion betraktas som reprocessing, såvida det inte ingår i den etablerade processen. Sådan reprocessing ska föregås av en noggrann utvärdering för att säkerställa att den aktiva substansens eller intermediatens kvalitet inte påverkas negativt på grund av potentiell bildning av biprodukter och överreagerade material.

1.   Satser som inte överensstämmer med fastställda standarder eller specifikationer får inte omarbetas såvida inte orsaken till den bristande överensstämmelsen har undersökts.

2.   Satser som har omarbetats ska vara föremål för lämplig utvärdering, testning, hållbarhetstestning, om motiverat, och dokumentation för att visa att den omarbetade produkten är av likvärdig kvalitet som produkten från den ursprungliga processen.

3.   Pågående validering får användas som valideringsmetod för omarbetningsförfaranden. Om endast en sats omarbetas kan en rapport skrivas, och satsen får frisläppas när den har visats vara godtagbar.

4.   Det ska finnas förfaranden för jämförelse av renhetsprofilen mellan varje omarbetad sats och satser som tillverkats enligt den etablerade processen. Om rutinmässiga analysmetoder är otillräckliga för att beskriva den omarbetade satsen ska ytterligare metoder användas.

1.   Reagens, intermediat eller den aktiva substansen får återvinnas (t.ex. från moderlut eller filtrat), förutsatt att det finns godkända förfaranden för återvinningen och att de återvunna materialen överensstämmer med de relevanta specifikationerna.

2.   Lösningsmedel får återvinnas och återanvändas i samma processer eller i andra processer, förutsatt att återvinningsförfarandena kontrolleras och övervakas för att säkerställa att lösningsmedlen överensstämmer med fastställda standarder innan de återanvänds eller blandas med andra godkända material.

3.   Nya eller återvunna lösningsmedel och reagens får kombineras under förutsättning att lämpliga tester har visat att de är lämpliga för den avsedda användningen.

4.   Användningen av återvunna lösningsmedel, moderlut och andra återvunna material ska dokumenteras på lämpligt sätt.

1.   Returnerade intermediat eller aktiva substanser ska tydligt märkas som sådana och placeras i karantän.

2.   Om de förhållanden under vilka returnerade intermediat eller aktiva substanser har lagrats eller fraktats före eller under returneringen eller behållarnas skick ger upphov till tvivel om deras kvalitet, ska de returnerade intermediaten eller aktiva substanserna reprocessas, omarbetas eller destrueras, beroende på vad som är lämpligt.

3.   Register över returnerade intermediat eller aktiva substanser ska föras i enlighet med bestämmelserna i artikel 21.4 i kommissionens genomförandeförordning (EU) 2021/1280 (7).

1.   Ett system ska inrättas för att säkerställa att alla kvalitetsrelaterade reklamationer, oavsett om de mottas muntligen eller skriftligen, dokumenteras och undersöks grundligt och att lämpliga åtgärder vidtas, inklusive indragning av den aktiva substansen vid behov. Det ska fastställas förfaranden för vilka åtgärder som ska vidtas vid mottagande av en kvalitetsrelaterad reklamation.

2.   Uppgifterna om reklamationen ska innefatta

3.   Om en kvalitetsdefekt upptäcks eller misstänks i en sats ska det övervägas om det är nödvändigt att kontrollera andra satser eller i tillämpliga fall andra produkter för att avgöra om de också påverkas. Satser som kan innehålla delar av defekta satser eller komponenter ska undersökas.

4.   Prioriteten under en undersökning ska vara att säkerställa att lämpliga åtgärder för riskminimering vidtas. Alla beslut och åtgärder som antas ska återspegla risknivån och ska dokumenteras. Ändamålsenligheten hos vidtagna korrigerande och förebyggande åtgärder ska övervakas.

5.   Det ska fastställas förfaranden för indragningar av aktiva substanser som ska omfatta hur en indragning ska inledas, vem som ska informeras i händelse av en indragning (inklusive relevanta myndigheter) och hur det indragna materialet ska behandlas.

1.   När processer som rör tillverkning eller kontroll av aktiva substanser läggs ut på entreprenad ska detta göras genom ett skriftligt avtal med en tydlig beskrivning av varje parts ansvarsområde.

2.   Följande ska ingå i kontraktet:

3.   All tillverkning och kontroll som lagts ut på entreprenad ska följa god tillverkningssed för aktiva substanser som används som utgångsmaterial i veterinärmedicinska läkemedel. Särskild uppmärksamhet ska ägnas åt att förhindra korskontaminering och säkerställa spårbarhet.

4.   Kontraktstagaren ska granskas av kontraktsgivaren för att säkerställa efterlevnad av god tillverkningssed för aktiva substanser som används som utgångsmaterial i veterinärmedicinska läkemedel med avseende på den specifika verksamhet som äger rum vid kontraktstagarens anläggningar.

1.   Ompackning, ommärkning och förvaring av aktiva substanser och intermediat ska utföras med lämpliga kontroller av god tillverkningssed för att undvika sammanblandning och förlust av den aktiva substansens eller intermediatets identitet eller renhet.

2.   Ompackning ska utföras under lämpliga omgivningsförhållanden för att undvika kontaminering och korskontaminering.

1.   Detta kapitel är tillämpligt på aktiva substanser eller intermediat som framställs genom cellodling eller fermentering med naturliga eller rekombinanta organismer.

2.   Detta kapitel är tillämpligt från och med den tidpunkt då en injektionsflaska från cellbanken hämtas för användning vid tillverkning av en aktiv substans eller intermediat.

3.   För aktiva substanser eller intermediat som framställs genom cellodling eller fermentering kan det vara nödvändigt att kontrollera mängden mikroorganismer (bioburden), viral kontaminering och endotoxiner under tillverkningen och att provta processen i lämpliga steg, beroende på källan, beredningsmetoden och den avsedda användningen av den aktiva substansen eller intermediatet.

4.   Lämplig utrustning och lämpliga miljökontroller ska användas för att minimera risken för kontaminering. Acceptanskriterierna för miljökvalitet och provtagningsfrekvens ska bero på produktionssteget och produktionsförhållandena (öppna, stängda eller slutna system).

5.   Processkontroller ska omfatta

6.   I tillämpliga fall ska avlägsnande av mediakomponenter, värdcellsproteiner, andra processrelaterade föroreningar, produktrelaterade föroreningar eller kontaminanter påvisas.

1.   Endast behörig personal ska ha tillgång till cellbanker.

2.   Cellbanker ska drivas under lagringsförhållanden som är utformade för att bevara cellernas livskraftighet och förhindra kontaminering. Den internationella riktlinjen ICH Q5A ska beaktas.

3.   Register ska föras över användningen av injektionsflaskor från cellbanker och lagringsförhållandena.

4.   Vid behov ska cellbanker övervakas regelbundet för att fastställa lämpligheten för användning.

1.   Om aseptisk tillsats av cellsubstrat, odlingsmedier, buffertlösningar och gaser krävs ska stängda eller slutna system användas där så är möjligt. Om inokuleringen av det ursprungliga kärlet eller efterföljande överföringar eller tillsatser (odlingsmedier, buffertlösningar) utförs i öppna kärl ska det finnas kontroller och förfaranden för att minimera risken för kontaminering.

2.   Om den aktiva substansens kvalitet kan påverkas av mikrobiell kontaminering ska arbetsuppgifter där kärlen är öppna utföras i en biologisk säkerhetsbänk eller liknande kontrollerad miljö.

3.   Personal ska ha på sig lämpliga renrumskläder och vidta särskilda försiktighetsåtgärder när de hanterar odlingarna.

4.   Kritiska driftsparametrar (t.ex. temperatur, pH-värde, omrörningshastighet, tillsats av gaser, tryck) ska övervakas för att säkerställa att den fastställda processen följs. Celltillväxt, livskraftighet (för de flesta cellodlingsprocesser) och, i tillämpliga fall, produktivitet ska också övervakas. Kritiska parametrar kommer att variera från en process till en annan, och för klassisk fermentering kanske vissa parametrar (t.ex. cellernas livskraftighet) inte behöver övervakas.

5.   Cellodlingsutrustning ska rengöras och steriliseras efter användning. Fermenteringsutrustning ska vid behov rengöras och saneras eller steriliseras.

6.   Odlingsmedier ska vid behov steriliseras före användning för att skydda den aktiva substansens kvalitet.

7.   Det ska finnas lämpliga förfaranden för att upptäcka kontaminering och fastställa vilka åtgärder som bör vidtas. Dessa förfaranden ska omfatta anvisningar om hur man fastställer kontamineringens effekter på produkten och hur man dekontaminerar utrustningen och återställer den till ett skick som gör att den kan användas för efterföljande satser. Främmande organismer som observeras under fermenteringsprocesser ska identifieras på lämpligt sätt och vid behov ska deras effekter på produktkvaliteten bedömas. Resultaten av dessa bedömningar ska beaktas vid bortskaffandet av det producerade materialet.

8.   Det ska föras register över kontamineringshändelser.

9.   Utrustning som används för flera olika produkter ska användas på grundval av en riskbedömning och kan kräva ytterligare testning efter rengöring mellan produktkampanjer, beroende på vad som är lämpligt, för att förhindra risken för korskontaminering.

1.   Skördestegen, antingen avlägsnande av celler eller cellkomponenter eller insamling av cellkomponenter efter fraktionering, ska utföras i utrustning och områden som är utformade för att minimera risken för kontaminering.

2.   Skörde- och reningsförfaranden för att avlägsna eller inaktivera producerande organismer, cellrester och mediakomponenter (samtidigt som man minimerar nedbrytning, kontaminering och kvalitetsförsämring) ska kunna säkerställa att intermediatet eller den aktiva substansen får jämn kvalitet.

3.   All utrustning ska rengöras på lämpligt sätt och vid behov saneras efter användning. Tillverkning av flera på varandra följande satser utan rengöring är tillåten om intermediatets eller den aktiva substansens kvalitet inte äventyras.

4.   Om öppna system används ska rening utföras under omgivningsförhållanden som är lämpliga för att säkerställa produktkvaliteten.

5.   Ytterligare kontroller, såsom användning av särskilda kromatografihartser eller ytterligare tester, kan vara lämpliga om utrustningen ska användas för flera olika produkter. Införandet av dessa metoder är föremål för en riskbedömning.

1.   Virusborttagnings- och virusinaktiveringssteg ska utföras inom de validerade parametrarna.

2.   Lämpliga försiktighetsåtgärder ska vidtas för att förhindra potentiell viruskontamination från stegen före virusborttagning eller inaktivering till efter dessa steg. Öppen bearbetning ska utföras i områden som är avskilda från annan bearbetningsverksamhet och har ett separat ventilationssystem.

3.   Samma utrustning ska normalt inte användas för olika reningssteg. Om samma utrustning används ska utrustningen rengöras och saneras på lämpligt sätt innan den används igen.

4.   Lämpliga försiktighetsåtgärder ska vidtas för att förhindra potentiell överföring av virus (t.ex. genom utrustning eller omgivning) från tidigare steg.

1.   Produktionen av gasformiga aktiva substanser genom en kontinuerlig process (t.ex. luftseparering) ska kontinuerligt övervakas med avseende på kvalitet. Resultaten av denna övervakning ska sparas på ett sätt som möjliggör trendutvärdering.

2.   Överföring och leverans av kryogen och kondenserad gas samt fyllning och märkning av flaskor och mobila kryokärl ska ske i enlighet med kraven i avsnitten V.6.1 och V.6.2 i bilaga III till kommissionens genomförandeförordning C(2025) 3700 om god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel.